抗肿瘤化学药的研究进展——以新生的靶向药物为例摘要：抗肿瘤研究一直以来都是医学界的研究热点，近年来随着医学研究的不断发展，抗肿瘤血管新生成为一种新型的靶向肿瘤治疗方法，这种方法具有诸多优势，所以迅速引起了业内外的广泛关注。就肿瘤血管生成机制及抗肿瘤血管新生的靶向药物研究进展进行了综述。关键词：抗肿瘤血管生成；肿瘤；靶向治疗抗肿瘤血管新生治疗是一种新型的治疗肿瘤疾病的方法，该方法以及其药物研究的理论依据是 Folkman 教授的“新生血管生成是肿瘤生长与转移的关键因素”论点。这方面的研究一直在持续不断地进行。早期将关注点集中在非特异性栓塞，或者切断肿瘤发展等方向，随着研究的不断深入，也逐渐发展为特异性、靶向阻隔的方向。一、肿瘤血管生成机制肿瘤一旦形成，随着其不断生长，当其超过体积上限以后，则必须有新生肿瘤血管对其提供营养成分才能够让其继续发展壮大。而肿瘤新生血管的生成方式不尽相同，迄今为止发现的方式主要有以下五种，不同方式的新生血管其生成机制同样有较大差异。（一）芽生式血管这种也是研究界确定的第一种肿瘤血管生成方式。其主要的生成机制如下，血管内皮细胞原本持续保持静息状态，但是由于受到血管生长因子的影响，出现降解细胞基底膜的变化，并且这种影响会逐渐关系到细胞外基质，然后慢慢地会出现管腔状结构，以至于最终成为血管。从上面 的生成机制可以看出，芽生式血管之所以可以最终形成，最关键的因子就是 VEGF。正是因为VEGF 的持续作用，使得毛细血管不断扩张，进而造成细胞膜通透性越来越强，直到通透性强到可以将纤维蛋白原渗出血管，在这个渗出的过程中，内皮细胞随之一同转移，最终出现了管腔状结构。（二）套叠式血管这种血管形成方式最早的变化为血管壁逐渐开始凹陷，随着凹陷程度的越发深入，最终血管壁之间越来越近，进而融为一体。然后融合的血管壁开始继续发生变化，细胞膜慢慢薄化，再逐渐形成小孔，随着小孔的结构慢慢增长，最终成长为管腔通道的血管组织。这种形式表现出一种明显的套叠式的状态。经过深入研究发现，这种在现有血管内部生成血管的生成方式的效率极高 ，甚至整个过程只需要短短几分钟。（三）马赛克血管对肿瘤血管壁实施显微观察，可以在上面非常清楚地看到血管内皮细胞和肿瘤细胞，血管管腔的组成就是由这两部分来实现的。观察肿瘤边缘组织，可以看到周围有一群十分密集的血管网 ，将这样的密集血管网称之为马赛克血管。这种血管的形成原因是肿瘤细胞对血管管腔入侵，然后短时间内附着血管壁，进而使得肿瘤血管生成因子开始产生影响, 这种影响的结果就是马赛克血管不断增加。（四）充塞式血管研究发现，肿瘤初步生成的早期，肿瘤血管保持正常形态；随着肿瘤持续生长，其内部血管 组织也会随之发生相应的变化，最显著的就是血管被肿瘤细胞半包围，所以导致填充现象的出现进而引发退化。这种退化造成肿瘤内部缺氧现象的出现，又进一步推动了 VEGF 表达，于是会逐渐在变位置生成血管。这就是充塞式血管。在这种血管生成机制中，最关键的因子一是 VEGF，二是血管紧张素。根据当前的研究显示，抗血管生成药物对此类生成机制难以产生应有作用。（五）血管生成拟态这种方式从形式上看非常独特，是恶性肿瘤细胞自身发生形态的变化，无须内皮细胞介入，而是以自身状态的变化而成为管腔状结构。这种形式出现的血液供应方式，与传统的肿瘤血管之间有极大的差异，因为这种方式完全可以没有血管内皮细胞，而是采用肿瘤细胞与血液直接接触的模式。所以，研究界将其定义为“血管生成拟态”。二、抗血管生成药物类别与作用机制（一）血管内皮生长因子抑制剂1.血管内皮生成因子靶向药物血管内皮生成因子是肿瘤血管形成中非常关键的因素。对其展开的深入分析了解到，其功能一方面体现在血管新生的诱导因素，另一方面体现在炎症形成。而采用血管内皮生成因子抑制剂的主要作用就是将其消除，进而能够有效控制血管内皮细胞的出现与转移。这种方法应用于临床的是最近几年的事情，虽然时间还相对较短，但是已经表现出了良好的疗效。其中，贝伐单抗（avastin）是美国首个公开上市的此类药物，该药物通过与 VEFG-A 结合，能够有效抑制血管生长。阿柏西普（zaltrap）当前临床上广泛用于治疗结肠癌、直肠癌、肾细胞癌，其疗效也非常 显著。2.内源性血管生成抑制剂此类药物的主要功能是直接对肿瘤血管生成产生抑制效果。其主要是通过使用血管抑素（angiostatin）来实现这一目的，这种物质可以通过抑制肿瘤血管内皮细胞生长，进而对肿瘤血管产生作用，使其无法发展，以此对肿瘤的发展产生抑制作用。血管内皮抑素（endostatin）作为内源性抗血管生成抑制剂，研究表明其对于肿瘤的抑制效应更具优势，作用机制则为对内皮细胞生长产生抑制作用，进而对肿瘤产生有效疗效；此类药物对于膀胱癌表现出了非常不错的效果。此外，重组人血管内皮抑素，则主要是通过对肿瘤新生淋巴管的抑制，进而达成治疗效果，这类药物主要用于非小细胞肺癌，疗效较为显著。（二）小分子受体 TK 抑制剂研究结果证实，VEGFR（vascularendothelialgrowthfactorreceptor，血管内皮生成因子受体）为 TK（tyrosinekinase，络氨酸激酶）的依赖性受体。基于这一研究结论，可以通过抑制 TK 活性，进而达到控制抗肿瘤血管生成的效果。TK 的扩散，是基于细胞膜来完成和实现的，通过与 TK 竞争其与细胞膜的结合，进而使其活性无法发挥，从而达到目标效果。索拉非尼（ sorafenib ） ， 就 是 当 前 已 经 应 用 于 临 床 的 此 类 药 物 ， 其 主 要 的 作 用 靶 点 包 括 了VEGFR、P38、Raf-1、c-KIT、PDGFR-β 和 Flt3 等，当前主要应用于两个领域，一是不可切除的肝癌，二是晚期肾癌，就其效果来看颇为理想。舒尼替尼（ sunitinib）的主要作用靶点是CSF1R、VEGFRs、PDGFR-β、RET 和 PDGFR-α，使用领域主要集中在转移性肾癌、胰腺神经 内分泌肿瘤。（三）化疗药物通过研究界的不断努力，人们逐渐发现化疗药物，不仅在抑制肿瘤细胞壁增殖方面具有显著效果，同时在抑制肿瘤血管新生方面也有不错疗效。其中，紫杉醇就是这样的一种化疗药物，在该药物的作用下，细胞分裂被限制在 G2/M 期，进而推动肿瘤细胞的死亡，同时也就自然而然地实现了抑制新生血管生成的效果。当前，在乳腺癌、肺癌、食管癌等中晚期患者的治疗过程中，有较为广泛的应用。三、结束语综上所述，抗肿瘤血管生成治疗肿瘤是一种较为有效的方法，近年来相关药物的研究也在不断深入，但还需要继续基于个体差异、肿瘤类型展开深入研究，更新治疗靶点，此外更多的治疗药物和更优的联用方案都是继续研究的重点。参考文献[1]孙文早，王亮，黄晶，等.血管内皮生长因子 VEGF 和转录因子 YY1 在垂体瘤中表达的意义[J].安徽医药，2019，19（9）：1776-1777.[2]鄢文，靳文，王昂，宋维舒，等.贝伐单抗联合培美曲塞维持治疗对晚期非鳞状非小细胞肺癌患者循环 microRNA19 以及白细胞介素 27 表达的影响[J].安徽医药，2019，19（9）：1786-1790.[3]吴筠，蔡德鸿，陈宏，等.血清 MMP9 水平与 IGT 人群亚临床动脉粥样硬化的关系[J].安徽医药，2019，19（5）：934—936.