酮洛芬摘要：酮洛芬属于非甾体抗炎药，具有良好的解热、镇痛以及抗炎作用。其主要作用机制为通过对环氧酶和脂肪氧化酶进行可逆性抑制，进而阻断前列腺素和白三烯的合成，目前被广泛应用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎以及骨关节炎等疾病的治疗中。但是酮洛芬在治疗中会导致胃肠道不良反应，在一定程度上降低了其应用效果。因此近些年很多专家学者对酮洛芬的药剂学制备工艺开展了大量的研究工作，其主要目的是为了提高酮洛芬的生物利用度，同时降低其副作用。本文对近些年酮洛芬药剂学研究进展进行综述，以期为酮洛芬药剂学方面的研究提供参考。关键词：酮洛芬；药剂学；药代动力学；给药系统；制备工艺；研究进展酮洛芬是 1976 年法国学者研究出来的苯丙酸类非甾体抗炎药，其为白色结晶性粉末，基本无臭，极易溶于甲醇，易溶于乙醇、乙醚以及丙酮，几乎不溶于水[1]。酮洛芬作用机制主要是通过对环氧酶和脂肪氧化酶进行可逆性抑制，起到阻断前列腺素和白三烯的合成作用。大量临床经验表明酮洛芬有良好的解热、镇痛以及抗炎作用[2-4]。酮洛芬镇痛效果较同类药物更为有效，且持续时间较长；其抗炎作用优于布洛芬，并且毒性小，具有较高的安全性和耐受性。基于其良好的药效作用，目前酮洛芬在临床治疗中主要用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎以及骨关节炎等疾病。一、酮洛芬药代动力学研究 现代医学研究表明酮洛芬口服容易被胃肠道吸收，且在吸收过程中容易受到食物的干扰。酮洛芬口服方式的生物利用度低，不同个体之间存在较大的血药浓度差异。酮洛芬具有较短时间的有效血液药物浓度，其半衰期为 1.6～1.9h，药物连续服用可以改善有效血药浓度维持时间，但是对胃肠道具有刺激作用，容易引发消化道溃疡以及出血等症状[10]。酮洛芬 1 次给药后血浆峰浓 度 到 达 时 间 为 0.5 ～ 2h ， 每 次 给 药 200mg ， 每 天 3 次 ， 其 稳 态 过 程 峰 浓 度 范 围 为（3.27±4.65）μg/ml，大于酮洛芬的有效治疗浓度 0.1μg/ml。酮洛芬具有极强的血浆蛋白结合能力，其在 24h 内的血尿排出率通常为 30%～90%。酮洛芬静脉单剂量注射与二室模型符合，能够在肝脏内完全代谢，无相关酶的诱导作用。酮洛芬在关节滑囊中的浓度较血浆中的浓度低，但是具有更长的持续时间。二、酮洛芬给药系统研究酮洛芬在国内外市场上的剂型主要包括胶囊剂、注射剂、片剂、栓剂以及外用洗剂等多种类型。在酮洛芬治疗的过程中，为了能够有效提高药物溶解度和生物利用度，降低不良反应的发生 ，相关专家学者对酮洛芬的新剂型以及工艺开展了大量研究工作，目前经证实酮洛芬缓释剂型以及经皮外用剂型可以有效避免对胃肠道造成不良刺激，具有更好的治疗效果。（一）新型固体分散体固体分散体是指通过分子、胶体以及微晶形式将药物分散在载体中，从而在治疗过程中有助于提高药物的溶出度。固体分散体的制作在以前主要采用传统溶剂挥发技术，但是该技术存在许多不足：一是制备工艺复杂；二是得到的固体分散体容易发生老化，稳定性较差；三是药物容易 发生结晶和聚结现象；四是难以通过有机溶剂在药物干燥过程中产生的沉淀物有效快速去除。应用高压静电纺织技术，采用聚乙烯吡咯烷酮 K30 作为成纤材料得到的新型纳米纤维状固体分散剂具有明显的连续三维立体网状结构的特征，具有更大的孔隙率和表面积。傅里叶红外光谱分析结果表明，酮洛芬与聚乙烯吡咯烷酮之间借助氢键可以相互作用。水溶实验结果显示，新型纳米纤维状固体分散剂载药纤维毡中的酮洛芬通常情况下在 30s 时间范围内可以完全释放，明显优于传统固体分散体。（二）微球和微丸将药物以及高分子材料共同溶解在良溶剂之中，然后将其加入到对药物和高分子材料为不良溶剂而对乳化剂为良溶剂的连续相中，制成 O/W 型乳滴，在良溶剂向不良溶剂快速扩散过程中，良溶剂中的药物和载体材料会以球形颗粒的形式共同析出，该方法被称之为乳化溶剂扩散法，临床主要通过该方法来制作酮洛芬微球[16]。将处方量酮洛芬在定量的乙酸乙酯溶液中溶解，然后将其滴入溶有十二烷基硫酸钠的饱和乙酸乙酯溶液中生成乳浊液，对其搅拌约 10min，然后加入过量水，此时有机溶剂会在水中发生扩散。随着扩散程度越来越高，乙基纤维素和酮洛芬的溶解度逐渐下降，共同析出形成微球，微球析出之后再通过一系列抽滤、水洗以及干燥等处理措施便可得到酮洛芬微球。该工艺制得的微球粒径主要分布在 20～80μm 范围内，收率和包封率分别为 73.3%和 91.0%。采用该工艺还可以制作胃漂浮微球等。酮洛芬微丸的制备主要采用挤出、滚圆法，微丸制作完成后需要进行包衣处理，然后将包衣微丸与其他药剂材料等进行压片便可以 得到片剂。（三）微乳微乳是指将水、油、表面活性剂以及助表面活性剂基于一定的比例进行混合之后而自发形成的热力学稳定的分散体系。在微乳制备之前，需要对酮洛芬在油、表面活性剂以及助表面活性剂中的溶解度进行测量，基于伪三元相图，按照微乳区域大小对微乳处方进行筛选，然后基于体外累积渗透量和稳态渗透率，进一步确定微乳处方中的油相用量和混合表面活性剂用量；最后将酮洛芬融入油相、表面活性剂以及助表面活性剂的混合液中，在 25℃恒温水浴条件下促使酮洛芬完全溶解。在溶解之后的酮洛芬溶液中加入水，并均匀搅拌得到澄清透明 O/W 型酮洛芬微乳。对酮洛芬微乳处方可以采用 Franz 扩散池，基于累积渗透量和皮肤滞留量对各成分用量进行最终确定。相关研究表明皮肤角质层经过微乳作用后，微观结构会发生相应变化，对于药物的经皮吸收和局部滞留具有良好作用。（四）固体脂质纳米粒固体脂质纳米粒作为新一代纳米粒给药系统，其粒径通常在 10～100nm 之间，选取生物可降解的，具有良好生物相容性和低毒性的天然以及合成固态类脂作为载体，通过将药物包裹在脂质膜中制成。这种新型给药载体具有非常高的物理稳定性以及良好的生物相容性，并且能够对药物的释放进行有效控制，是一种具有广阔发展前景的给药载体。王小宁等研究指出将酮洛芬制成固体脂质纳米粒后，可以有效解决酮洛芬水溶性差的问题，有助于提高酮洛芬的生物利用度，降低不良反应发生率。 （五）其他给药系统除了上述给药系统外，酮洛芬还具有其他多种给药系统，比如 β-环糊精及其衍生物包合物、二元醇质体、电纺纤维膜、透皮贴剂等。多种类型的给药系统在很大程度上促进了酮洛芬在临床治疗中的广泛应用。三、结语酮洛芬作为非甾体抗炎药，具有良好的解热、镇痛以及抗炎作用。目前关于酮洛芬的缓释控释制备工艺以及经皮给药工艺在很大程度上提高了酮洛芬的生物利用度，但是目前这些工艺主要还停留在实验室阶段，相关的研究也较少。相信随着医疗技术的进一步发展，相关研究的进一步深入，这些工艺会逐渐走向成熟，实现工业化生产，提高酮洛芬的临床应用效果。参考文献：[1]酮洛芬在臭氧作用下的降解机制、产物及毒性[J]. 林晓璇,孔青青,曾泳钦,陆一达,刘国光,吕文英. 环境化学. 2019(05)[2]右旋酮洛芬氨丁三醇温敏水凝胶的释放度、稳定性及组织相容性研究[J]. 梅朝叶,陈浩,覃小丽,李月婷,郑林,王爱民,刘丽娜. 药物评价研究. 2018(04)[3]酮洛芬固体脂质纳米粒的制备与评价[J]. 王小宁,罗国平,李伟泽,闫梦茹,李金秀. 中国药师. 2019(10)