罗红霉素
发布时间:2023-06-21 09:06:44浏览次数:85罗红霉素 摘 要:罗红霉素不仅保留了红霉素等大环内酯类药物的常见抗菌活性,而且具有口服吸收好、组织渗透性强、血浓度高、半衰期长等特点。关键词:罗红霉素、临床用途、生产工艺、质量检测方法罗红霉素:罗红霉素,英文别名:clarimid,Rulid,西医。罗红霉素又称罗红霉素,化学名为 9E-[0-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]红霉素。它是红霉素的醚肟衍生物。链霉菌是一种新的抗生素,主要作用于类脂菌和链球菌。其体外抗菌活性与红霉素相似,体内抗菌活性是红霉素的 1-4 倍。罗红霉素通过抑制细菌蛋白质合成和细胞膜通透性发挥抗菌作用。根据 2011 年 8 月第 9 卷第 24 期,证明该药口服吸收良好,具有一定的蓄积作用。抗菌谱广,酸性条件稳定,血浆结合率高,半衰期长。对溶血性链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、军团菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌具有良好的抗菌活性,对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、棒状杆菌高度敏感,罗红霉素体外抗菌活性与红霉素相似,体内抗菌活性是红霉素的 1~4 倍,临床应用广泛。一、罗红霉素的药动学和药理学(一)体外活性与红霉素相似。与罗红霉素的抗菌机理相似,罗红霉素是通过细菌细胞蛋白的协同作用来抗菌的。在体外,罗红霉素和红霉素具有相似的抗菌活性和抗生素后效。(二)在体内具有很高的活性。我们都知道红霉素的缺点是酸不稳定,胃肠道吸收差,血浓度低,半衰期短,在我们特殊的情况下,它的效果很差。然而,罗红霉素在这方面比红霉素好。
当感染金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌和 β 溶血性链球菌时,罗红霉素的治疗剂量远高于红霉素,充分说明罗红霉素体内活性远高于红霉素。对酸的稳定性好,亲脂性高。经有关资料显示,红霉素在酸性条件下 9 位上的酮基易和 6 位和 12 位上的羟基反应,生成的两种产物均无抗菌活性。而因为罗红霉素 9 位上的取代基不是酮基而是肟基,肟基不会产生上述反应,因此遭酸性条件下,罗红霉素会比较稳定。罗红霉素 9 位上的取代基改成亲脂性 2-甲氧乙氧甲肟后,大大了增加了其亲脂性。(三)高生物利用度。罗红霉素的生物利用度显著高于红霉素。相关数据显示,口服罗红霉素 150mg/L 和 300mg/L 的 AUC 分别为 72.6~81mg/L*h 和 116.5~132mg/L*h,而口服红霉素 的 AUC 仅为 6.97mg/L*h ,罗 红霉 素 150mg 和 300mg 的平 均最 大血 药浓 度分 别为6.61~7.9mg/L 和 9.1~10.8mg/L,而 500 毫克组仅为 1.78 毫克/升。(四)渗透性好,组织浓度高。相关实验表明,口服 150mg 罗红霉素 6h 后肺组织中罗红霉素的平均浓度为 5.6mg/L,1g 红霉素 3h 后肺组织中的平均浓度为 5.6mg/L。肺组织平均浓度为 4.2mg/l,说明罗红霉素在肺组织中的浓度远高于红霉素。它不仅存在于肺部,而且存在于细胞中。(五)它的半衰期很长。罗红霉素的平均半衰期为 8.4~15.5 小时,红霉素的平均半衰期仅为 1.5~3 小时。(六)服药剂量和次数较少。研究表明,口服红霉素 1g,一天两次,或每次 400mg 的疗效相当于口服红霉素 1g,一天两次,或一天四次。
二、罗红霉素的来源罗红霉素是红霉素的半合成衍生物。通过化学修饰,将红霉素 A9 位的酮基转变为 9-{0-[(2-甲氧基乙氧基)甲基肟]}。它保留了红霉素原有的抗菌活性和杀菌机理,改善了多种功能。三、临床用途(一)泌尿生殖道感染的治疗。罗红霉素对衣原体、支原体引起的宫颈炎、尿道炎、阴道炎有较好的疗效。根据相关研究结果,罗红霉素治疗衣原体尿道炎的有效率为 93%-97%。罗红霉素治疗生殖道感染的疗效与强力霉素、米诺环素相似,不良反应轻微。(二)面部感染的治疗。长期小剂量罗红霉素治疗慢性鼻窦炎和鼻息肉,可减少鼻息肉 ,改善慢性鼻窦炎的临床症状,且剂量小,不良反应少。通过降低机体细胞因子 il.5 和 il-8,可以起到抗炎和免疫调节的作用。香菊片具有抗过敏、抗炎、镇痛作用。能促进黏膜纤毛运动,抑制鼻黏膜分泌,恢复鼻黏膜功能,达到完全治愈的目的。因此,罗红霉素联合香菊片治疗慢性鼻窦炎有显著疗效。两者联合应用不仅能迅速控制炎症,而且能抑制细菌的生长,促进鼻黏膜纤毛的正常运动,恢复鼻黏膜的功能。(三)弓形虫感染。弓形虫感染主要见于免疫抑制患者,主要包括心脏移植的机会致病菌。这种病原体感染是怀孕期间胎儿感染的最大风险,具有潜在的毒性。过去常用嘧啶和磺胺嘧啶联合治疗。(四)治疗其他疾病。近年来,根据相关研究结果,罗红霉素对胃酸有稳定作用,对幽门螺杆菌有较强的作用。以罗红霉素为主的三联疗法对幽门螺杆菌的根除率较高。此外,罗
红霉素属于胃动素受体激动剂。餐后罗红霉素可诱导胃移行复合物Ⅲ期运动,降低幽门压力,引起胃窦强烈收缩,引起胃肠道反应,这与罗红霉素的化学结构密切相关。因此,罗红霉素能降低胃压,改善症状。(五)治疗呼吸道感染。临床上用于治疗敏感菌引起的呼吸道感染效果显著,如用罗红霉(六)治疗支气管哮喘。根据相关研究结果,罗红霉素联合糖皮质激素和支气管扩张剂能迅速消除症状和体征,改善肺功能,特别是对严重和持续性咳嗽。其效果优于单用罗红霉素。罗红霉素联合雷米芬治疗肺炎支原体感染,疗效显著。由于两种联合用药的双重协同作用,有利于炎症的渗出、吸收和消散,从而提高疗效。四、生产工艺目前主要的应用形式有片剂、胶囊剂和膜剂。药物的主要形式有渗透泵控释片、肠溶微球、明胶和注射剂。自乳化给药系统是由油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的透明或半透明液体。口服给药后,在胃肠道蠕动下自发形成 O/W 微乳液。微乳液作为不溶性药物的载体,极大地促进了水不溶性或小分子可溶性药物的溶出和吸收,提高了药物的生物利用度,并具有一定的缓释作用。Bok ki Kang 等人。将不溶性药物辛伐他汀溶解于聚乙二醇甘油酯中,加入 el40、卡比妥等表面活性剂,制备自乳化微乳。对 beagle 犬的体内评价表明,辛伐他汀的生物利用度是普通片剂的 1.5 倍。为了提高 RXM 的水溶性,减缓药物在胃酸中的水解,提高其生物利用度,减
少不良反应的发生,初步建立了 RXM 自乳化给药系统,为 RXM 提供了更广阔的用药途径。五、药物的质量检测(一)色谱条件。色谱条件:岛津 shim vp ods 柱(4.6 mmxl50 mm,5 m);流动相:0.067 mol·L 磷酸二氢铵溶液(用三乙胺调节 pH 至 6.5),乙腈(65:35),流速:1.0 ml·rain。。检测波长:210rim;进样量:20ul(二)溶解测定方法。按溶出度测定方法(2005 年版《中华人民共和国药典》附录 XC方法 1)取样,用醋酸缓冲液(pH5.5)(取 0.04 工具·L)。醋酸钠溶液,用冰醋酸调 pH至 5.5,溶出介质 900mL(规格:50mg,溶出介质 600mL),100r·min~,依法操作,45min 后,取该溶液,过滤,取连续滤液为供试品溶液,取适量罗红霉素对照品,准确称取上述溶解介质,溶解并稀释,每毫升 08 毫克制备 0.16 毫克(75 和 50 毫克)作为对照溶液。按“2.1”色谱条件,精密测定上述两种溶液,注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法按峰面积计算每片的溶出量。限量为标示量的 80%,应符合要求。(三)线性关系。取适量罗红霉素对照品,精密称定,用醋酸缓冲液(pH 5.5)溶解,稀释成 20、40、801、20160200 TXG·ml 等一系列浓度溶液,按“2.1”色谱条件测定。(四)赋形剂干扰实验。根据片剂与分散片的处方比例,制成不含主药的空白样品,取适量,加入适量醋酸缓冲液(pH5.5),超声振荡,稀释至规定浓度,摇匀。过滤,取滤液,按“2.1”色谱条件测定。(五)恢复实验。根据片剂与分散片的处方配比,准确称取回收率为样品标示量的 50%
和 80%方法:100%罗红霉素对照品及相应量空白赋形剂,加入适量醋酸缓冲液(pH5.5),摇匀溶解,并加入规定浓度的醋酸盐缓冲液(pH5.5),摇匀,过滤,按“2.1”色谱条件测定,考察该方法的准确度。(六)考察了溶液的稳定性。取罗红霉素对照品溶液,按上述色谱条件测定。测定了0、3、6h 的峰面积,绘制了溶出曲线。采用“2.2”法测定产物。5 分别取 5ml 溶液10、15、30、45、60min,过滤,取连续滤液为供试品溶液,并及时向操作容器中加入5ml 溶解介质。计算各片剂在不同时间的溶出度。