简述组合化学技术在新药创制过程中的作用组合化学是近十几年来刚刚兴起的一门新学科。经过短短的十余年特别是近六七年的发展，组合化学已渗透到药物、有机、材料、分析等化学的诸多领域，随着自动化水平的提高，组合化学已成为目前化学领域最活跃的领域之一。目前，虽然编码标识技术和高通量筛选方法发展缓慢制约了组合化学的蓬勃发展，但随着固相及液相合成技术的进步，组合化学必将得到更大发展并推进新药创制。一、新药创制背景药物研究与开发过程的结果是能够表征出确定化合物的结构，此类化合物对某一指定的生物学指标具有人们期望的活性，并且已在适当的动物模型上测定出其对相关疾病有合适的生物可利用性及功效，同时具有高效安全等特点。药物开发过程几个关键步骤如下：治疗的目标※寻找先导化合物※优化先导化合物※研制候选药物※新药物。药物开发是一项耗时耗资的工程，从启动一项研究计划到开发出一个潜在的药物并进行临床试验，对于一个大的制药公司而言，这一过程一般需要 5 年左右。开发期如此漫长，原因之一是合成与筛选到所期望的被测试活性化合物通常很慢甚至要多次反复的一步。在药物开发计划的早期，药物化学家需要找到一种先导化合物(leadcom-pound)，即对生物学指标有效而效果可能较差的某种分子结构。二、组合合成方法分类组合合成的本质是快速产生大量化合物，使化学生产能力提高到 10 年前所梦想不到的水平。它摒弃了许多在有机合成中被固守的规则，即把所有化合物和中间体完全纯化与表征的规则，取 而代之的是使用可靠的化学反应以及简单而有效的纯化方法。生产效率上的这些飞跃是如何取得的呢？传统合成一次只得一种产物而组合合成同时用一组单元与另组单元反应，得到所有组合即n1+n2 个构建单元产生 n1×n2 个化合物。当 n1=n2=n 为相同值时产生库总量 nm。组合合成有多种分类方法，按反应条件可分为固相库和液相库。固相有机合成(SPOS)具有众多突出优点：1)大大简化反应后处理操作；2)充分利用热动力学因素促进反应；3)有效应用“稀释原理”；4)易于实现自动化；5)减少或消除其毒性；6)树脂再生重复使用。应用固相有机合成方法不仅可以半自动甚至全自动快速合成多肽、寡核苷酸、寡糖、其它寡聚物、Chiron 类肽、衍生库等众多组合库及非聚合性小分子化合物。SPOS 自问世以来，一直作为一种有机合成技术加以应用，文献报道较多。通过选择适当的树脂、连接分子和保护基，许多重要的有机反应均能在固相条件下实现，如加成缩合、催化偶联及氧化还原反应等。SPOS 按构建组合库方法可分为树脂珠法、多肽合成法、混合裂分法、位置扫描法、正交组合法、多针法、圆片法、薄片法等。另外，Ostresh 设计了一种“从库到库”的方法，Stepetov 则发明了一种“库的库”的方法。液相合成已用于多种不同的化合物库合成技术。平行液相合成包括一个底物 S 与多个反应物 R1，R2，…，Rn 反应，产生一个含有 n 个产物 P1，P2，…，Pn 的化合物库，通常不需纯化，只作最少的表征，就可以用高通量筛选技术进行筛选。如发现活性化合物，就可以大量重新合成、纯化、表征，并用传统方法筛选。如果生物活性得到证实，新发现的先导化合物和 SAR 将用来设计新底物模板，再用平行类似物合成方法制备新化合物库，这些库将集中在新底物上。索引组合与正交组合固相合成法非常相似。化合物库 中每个化合物均合成两次，从混合物的任何特别结合中得到活性化合物，立即就可以得出活性最高组分的结构。索引组合对于构建小化合物库是较为成功的，但对较大的混合物库存在协作效应和对抗效应，给测定混合物活性带来了复杂性。树枝状载体是分枝状寡聚物，具有不连续的可控制的分子结构特征，在其上构建化合物库有许多优点。选用合适的高聚物试剂和合适的底物，在一个反应容器中可进行多步合成。起始原料将只和试剂中的一种发生反应，当反应完成后，产物可以扩散回溶液中，此时这种产物可作为底物进行下一步反应。然而由于缺乏固相合成快速纯化 ，通常要求路线较短并且其反应步骤应是可靠高产的。液相组合化学在很大程度上还依赖于精密相分离技术的进一步发展。三、组合化学应用快速而高效的合成方法促进了组合化学和固相合成的发展，也预示了组合化学在药物开发、主客化学、反应条件的优化、发现新材料特别催化材料与金属配体及超分子化学方面应用的来临 。组合化学最初正是应药物开发需要而产生的。分子多样性或组合库途径是当代生命科学与分子科学研究中不断发展的工具。在药物开发领域，组合化学作为一整套新颖而富有创造性的有机合成与生物活性评价技术，经过最近几年的发展，已为各大小制药公司所广泛采用。其中心思想是突破传统的单个合成、逐一筛选的药物研究模式，以批量形式同时完成大量结构类似物(以化合物库形式存在)的合成，并应用高通量群集筛选技术对库进行筛选，从中发现高活性的先导化合物。药物研究发展历史表明，有机杂环和芳香类化合物以其优良的口服生物利用度和药代动力学性质成 为治疗药物的主要来源，其固相合成法及相应的化合物库构建方法引起新药研究人员的浓厚兴趣 ，成为组合化学新的研究重点之一。P$zer 小组用混分法合成了一个含 31000 三肽的肽库，用来确定内皮素的潜在拮抗剂。Abbo' 实验室设计和合成一个用于 HIV 蛋白酶筛选研究的化合物库。将组合化学(追求多样性)与合理药物设计(追求定向性)等相结合，就有可能更高效地寻找到较理想的新药。组合化学正以前所未有的速度促进发现全新的活性药物分子，将医药化学带进一个新领域。虚拟化合物库(VL)是一组并不真正存在的化合物，依据需要可用已知的化学反应和可得到的单体基元来合成。VL 概念就如同分子设计一样是很重要的，由数据库产生和储存 VL，选用化合物分子的某些物理化学性质如亲脂性、分子量、熔沸点或偶极矩等，以多种化学计量学方法如遗传算法(GA)、神经网络(NN)等，用计算机来检索活性化合物，然后再用具体的组合化学合成方法合成，用作药物开发先导物。Kick 等利用 VL 研究了组织蛋白酶 D 抑制剂的开发和优化，Weber 等应用 VL技术 GA 算法优化先导物，将 Ugi 缩合反应用于制备作凝血酶抑制剂的化合物，Abbo' 实验室的一个研究小组也报道了一种从 VL 开发先导物的方法，搜寻具有重要免疫抑制生物活性的 FK-506 结合蛋白(FKB)。此外还用于催化剂与反应条件优化、发现新的固体材料等。如 Xiang 等采用类印肽库形式在载体镀膜上制备了万种新合金，经快速微波扫描找到几种超导性能极好的新材料。近年来，组合化学已从药物制备领域向电子，光磁，金属配体，机械和超导材料等的制备发展，同时组合化学还向其它化学领域如结构、无机、分析化学，分子识别等渗透。21 世纪的新药研究与开发将是一项高度复杂的系统工程，是现代高技术特别是生物技术和信 息技术在生命科学研究领域的应用。它取决于多学科特别是化学、生物学和生物医学发展的整体水平和综合实力，也是制药企业、医院、大学和研究所的科研人员与研究群体之间相互交流学术思想的必然结果，其中各方研究人员相互依赖和组织的合理化程度将达到异乎寻常的水平。其关键是如何将现代生物技术、组合化学技术以及各种有机合成新方法结合起来，为提高筛选命中率 ，减少在合成和筛选方面的时间和投入，降低风险，最终找到高效低毒且具有预期药理作用的治疗药物。参考文献：[2]动态组合化学最新进展[J]. 陈玉岩,刘刚. 化学进展. 2018(12)[2]组合化学在催化领域中的应用[J]. 陈庆龄. 石油学报(石油加工). 2018(03)[3]组合化学[J]. 刘刚,孙海荣,金碧辉. 中国基础科学. 2019(04)