抗肿瘤化学药的研究进展癌症是威胁人类健康的主要疾病。据世卫组织统计，全球 600 亿人口中有 2000 万癌症患者，发病率约为 3.3%，癌症患者年平均死亡率为 12%，我国每年癌症死亡人数约为 130 万人，死亡率为 23%。药物治疗在癌症综合治疗中占有重要地位。肿瘤化疗是一个发展迅速的领域。本文对肿瘤药物按作用靶点进行分类，探讨其主要特点和作用机理，为此类药物的研究和应用提供参考。一、细胞分化诱导剂（一）肿瘤诱导分化的基本特征是不杀伤肿瘤细胞，而是在体内外诱导分化剂存在下诱导肿瘤细胞正常分化。肿瘤细胞表现出与正常细胞相似的表型，部分细胞恢复了正常细胞的某些功能。1960 年，皮尔斯等人。首次发现小鼠睾丸畸胎瘤细胞能自发分化为良性或正常细胞[1]。柯林斯等人。（1978）和 Huberman 等人。（1979）相继发现二甲基亚砜和促瘤剂（TPA）可诱导人早幼粒细胞白血病细胞分化，。此后，体外实验表明，在某些药物的作用下，肿瘤细胞可以被诱导分化，出现与正常细胞相似的表型，部分细胞能恢复正常细胞的某些功能。近年来，肿瘤细胞诱导分化的研究在诱导分化剂的探索方面取得了进一步的进展，为肿瘤的临床治疗开辟了新的途径。（二）维甲酸，又称维甲酸，是维生素 A 代谢的中间产物。维生素 A 在体内代谢产生多种异构体，如全反式维甲酸、13 顺式维甲酸和 9 顺式维甲酸。它们能与细胞内维甲酸反应元件结合，以时间和剂量依赖的方式调节靶基因的表达，从而调节细胞的正常分化。（三）目前，砷诱导分化的机制尚不清楚，但 CD11b 和 CD14 表达的增加证实了 As2O3被 APL 细胞部分分化。低浓度 As2O3 引起 PML-rara 降解，虽然进展缓慢，但仍有助于缓解分化阻滞[2]。二、细胞毒类药物（一）烷化剂烷基化剂属于细胞毒性药物，能抑制和毒害增殖的肿瘤细胞，以及其他快速增殖的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛细胞和生殖细胞，从而引起许多严重的不良反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制和脱发[4]。氮芥是临床应用的第一种烷基化剂。氮芥与鸟嘌呤的第 7 氮共价结合，导致 DNA 双链交叉连接或同一 DNA 链中不同碱基的交叉连接。氮芥对细胞毒性作用最敏感，使 G1 期延迟至 S 期。在较高剂量下，它可以杀死每个周期的细胞和非增值细胞。环磷酰胺是一种循环非特异性药物，不能在体外存活。在体内，它被干细胞色素 P450 氧化并裂解成中间产物醛磷酰胺。在肿瘤细胞中，环磷酰胺氮芥具有较强的烷基化作用，能明显改变 S 期 DNA，形成交叉连接，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。（二）抗代谢药物抗代谢药物也被称为影响核酸生产的药物。它们的化学结构和细胞生长繁殖所必需的代谢产物，如叶酸、嘌呤和嘧啶，能与酶竞争结合，从而以假代谢产物的形式干扰嘌呤、嘧啶及其前体在核酸中的代谢。它们能与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰 DNA 的正常合成，组织肿瘤细胞的正常生物学结合，阻止肿瘤细胞的增殖。甲氨蝶呤是叶酸的代谢物，竞争性地抑制二氢叶酸还原酶，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，阻止一个碳基的转移，抑制嘌呤和嘧啶核苷酸的合成，阻碍脱氧核苷酸的合成，从而中断 DNA和 RNA 的合成。（三）抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素是从葡萄孢链霉菌中提取的一类化疗药物。与其他化疗药物相比，它们可以治疗更多类型的癌症，使其化疗成为目前最有效的抗癌疗法之一；可用于治疗的癌症包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和肺癌。这些药物的共同特点是心脏毒性，改进的目标是降低心脏毒性。第一个蒽环类抗生素是柔红霉素，并合成了许多衍生物。阿霉素，即去甲氧基柔红霉素：虽然只比柔红霉素少一个甲氧基，但能迅速渗透到细胞内，摄取量最高，抗白血病作用强，有效药物半衰期长，耐药率低，心脏毒性小。主要与阿糖胞苷合用治疗急性髓系白血病。丝裂霉素 C（MMC）是从链霉菌培养基中分离出来的一种抗生素。它能与腺嘌呤上的 O6 和鸟嘌呤上的N7 交叉连接，抑制 DNA 合成，引起 DNA 单链断裂和染色体断裂。主要用于各种实体瘤的治疗。与氟尿嘧啶、阿霉素合用可有效缓解胃腺癌、胃癌；与环磷酰胺、西替丁联合应用可提高恶性淋巴瘤的疗效。（四）抗肿瘤植物药1.紫杉醇（紫杉醇）[9]是从紫杉醇或红豆杉树皮中提取的抗肿瘤药物。它能与微管蛋白聚合物结合形成稳定的微管束，从而改变微管束的动力学，使其不能解聚成纺锤体，最终诱导细胞凋亡。这些药物的剂量相关毒性是中性粒细胞减少症。对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌有显著的临床疗效。2.长春瑞滨（Vinorelbine）[10]是一种新的半合子生物碱，能有效抑制乳腺癌和非小细胞肺癌。这种产品在肝脏代谢，并通过粪便排出体外。它有很高的亲脂性。与其他长春新碱药物相比，其神经毒性较小。最常见的毒性是中性粒细胞减少，以及非血液学毒性如肝损伤、恶心呕吐、呕吐、便秘等胃肠道反应。临床上主要用于非小细胞肺癌、小细胞淋巴瘤。其他如铂类（五）新生血管抑制剂 原发性肿瘤的生长和转移依赖于血管生成。这种发展和研究可以破坏或抑制血管生成。有效抑制肿瘤生长和转移的药物是抗肿瘤新药研究中最活跃的领域之一。例如，贝伐单抗可以特异性阻断 VEGF 的生物学效应，抑制肿瘤血管的增殖。由美国生物科技股份有限公司、基因科技股份有限公司研发，因疗效显著，于 2004 年被正式批准为大肠癌一线治疗药物。经过几十年的不懈努力，抗肿瘤药物的发展进入了一个新的时代，从天然植物药物（如紫杉醇）的开发，到基因治疗、免疫治疗和新靶向药物的开发。21 世纪，抗肿瘤药物的研究与开发将有更广阔的前景。然而，由于恶性肿瘤发病机制的复杂性，要实现真正的治疗还需要很长的时间。参考文献：[1] 鹏群,郭葆玉,等.纳米技术在药物研究领域中的应用[J].解放军药学学报,2015(1).[2] 渝 鸿 , 许 映 霞 , 万 昌 秀 , 乐 以 伦 . 纳 米 材 料 在 生 物 医 学 中 的 应 用 [J]. 化 工 新 型 材料,2014,30(2).[3] 张颖,陈世玲,盖国胜,张兰英,等.中草药与难溶药物超细粉碎技术的应用[J].世界科学技术.2015,3(2):9~12.