HLA与临床医学之关系回顾
发布时间:2023-06-23 17:06:14浏览次数:68HLA 与临床医学之关系回顾HLA 的生物学功能体现在抗原识别,加工和呈递,抑制免疫细胞之间的相互作用,参与T 细胞活化途径中的多个环节,特异性免疫调节,免疫应答(活化,抑制)和外源抗原(供体)上。被提供给相应的 T 细胞受体,从而刺激免疫细胞的克隆,增殖和分化。一、HLA 的发现HLA 是淋巴细胞膜上与其它组织细胞共有的一种抗原,目前已检出 12。余种特异性(Speeieity)。根据不同的方法可将 HLA 抗原分为不同的类别(详见表 1)。HLA-I 类抗原分布于所有体细胞上,而 1、2 类抗原仅存在于免疫活性细胞上,与免疫反应密切有关。HLA 被发现只不过二十多年,但研究进展很快。在六十年代和七十年代,人们致力于检测各种 HLA 抗原,八十年代转向研究 HLA 的结构和生物功能。今日 HLA 不仅有可能使器官移植成为一项有效的治疗手段,而且给基础免疫学带来了突破性的进展。HLA 遗传区域中存在控制免疫反应的基因,以及 HLA 参与免疫活性细胞的相互作用等,表明 HLA 几乎涉及到每一水平的生命活动。二、HLA 与临床医学的关系(一)HLA 与自身免疫疾病自身免疫病,是一组异质性疾病,其病因复杂,临床表现多种多样,女性多见,多呈慢性经过,其特征是机体对自身成分发生细胞体液免疫应答,患者血清中可检测到高浓度的自身抗体或与自身组织起反应的淋巴细胞。固有免疫应答和适应性免疫应答都参与了自身免疫病的发生以及发展,其中适应性免疫应答在自身免疫病的发病过程中起了重要的作用。。人
类白细胞抗原 HLA 系统是紧密连锁的基因群,是目前已知人体最复杂的多态系统,其多态性决定了个体是否为自身免疫病易感人群,HLA 基因多态性及单倍型与自身免疫病的发生紧密关联。HLA 基因与自身免疫病的发生具有显著的相关性,HLA 基因通过影响基因表达水平最后导致个体发生自身免疫病,因此个体的 HLA 分型对于诊断和治疗某种自身免疫病有着重要的意义。目前自身免疫病相关的 HLA 主要为经典 HLAⅡ 类基因,部分 HLAⅠ 类基因区也有所涉及,尤其以 HLA-G 基因与自身免疫病的相关性研究的最多。随着高通量测序的应用,人们发现一个自身免疫病可能与多个 HLA 位点有关,一个 HLA 位点可能参与多个自身免疫病的发生,因此寻找自身免疫病特异的 HLA 位点以及各个自身免疫病共有的风险基因显得尤为重要,这将对自身免疫病的发病机制、早期诊断和特异性治疗提供理论依据。(二)HLA 与器官移植HLA 分子控制识别“自身”和“异己”的生物学过程,它的主要功能是当作载体将异体抗原递交给 T 淋巴细胞,从而启动特异且适当的免疫反应将异体成分排除。从进化角度上看,HLA 介导的免疫反应是多细胞复杂有机体在简单向复杂个体过度过程中积累的保护物种不受外源生物体袭击的重要途经,但是它却在临床上成为影响器官移植生存期的主要免疫障碍。如果受体和供体的 HLA 不匹配,它们之间将引发细胞和抗体介导的排斥反应。目前,HLA 分型技术在不断地发展,它对器官移植的影响日益加深。但是,移植医师对供者与受者的 HLA匹配程度要求则与器官移植的种类有很大的关联。HLA 抗体阳性的受者,移植前一定要行交叉
配型。移植后 HLA 抗体水平的监测,有助于判断机体的免疫状态,帮助调整免疫治疗方案及指导免疫抑制剂的应用。器官移植在治疗终端器官衰竭有不可质疑的疗效,因而,有关 HLA 的分型的基础和临床领域有大幅度扩展。开发高分辨率 HLA 的技术会不断取得突破和进展。(三)HLA 与妊娠在妊娠过程中,胎儿及其附属物对于母体来说相当于同种半异体移植物,理论上应受到母体免疫系统识别,产生以细胞免疫为主的免疫应答而遭到母体的排斥。但正常情况下,母体非但不会排斥胎儿,相反却产生保护性抗体使大多数胎儿可在母体子宫内安然生长近 10 个月,直到分娩。这种神奇的母胎耐受作用,一直是生殖免疫中人们颇为疑惑而又热衷研究的问题。母胎耐受问题涉及很多因素,其中作为引起移植排斥反应最强的刺激因子 HLA 起到了重要作用,非经典 HLA-G 也因特异表达在母胎界面组织的滋养层细胞上而备受关注。在妊娠过程中,HLA-G通过诱导凋亡清除同种异型母体 CD8+T 淋巴细胞并抑制母体 CD4+T 淋巴细胞对胚胎细胞的反应性,这两条途径诱导 T 淋巴细胞对胎儿的耐受,维持妊娠正常过程。专家们已经证实HLA-G1 转染的 APC 可以抑制 CD4+T 细胞的增殖,并改变其抗原递呈作用或细胞因子的产生。在妊娠过程中膜结合和/或溶解形式的 HLA-G 可通过促使 CD8+T 细胞表达并分泌 Fas 配体,导致被激活的 CD8+T 细胞发生 Fas/FasL 程序性死亡而除去同种异体反应性 T 细胞。另外一个可能的机制是其可以减少或阻止 CD8+T 细胞对靶细胞的细胞毒作用。(四)HLA 与遗传疾病鉴定作为某些疾病的遗传标志 1972 年美国研究人员发现银屑病(牛皮癣)患者携带 HLAB13
或 HLA-B17。此后陆续发现大量其它疾病与特定的 HLA 相关,其中,HLA-B27 抗原见于大约90%的强直性脊椎炎病人,以至使 HLA 分型具有了诊断价值,甚至,能较早地证实疾病亚型之间的临床区别,例如,寻常银屑病与 HLA 相关,而脓疱性银屑病则不然;青少年性胰岛素依赖型糖尿病与 HLA-B8、HLA-Bw15 和 HLA-B18 相关,而晚期发作型糖尿病并无这种相关。因此,特定类型的 HLA 便成为某些疾病的遗传标志。例如,常染色体隐性遗传的肾上腺皮质增生症是由于 21-羟化酶缺乏。应用 HLA 抗原多态性作群体关联分析和家系连锁分析,发现有两个羟化酶位点(21-OHA 和 21-OHB)与 HLA-B、DR 紧密连锁。依此,可用 HLA 作出产前诊断。在优生学中,可以根据现有资料,对某些疾病推算出孩子患病的相对风险率。