《药物设计学》课程考试考前辅导资料第一部分 考试复习所用教材《药物设计学》（第三版）叶德泳 高等教育出版社 2015 年第二部分 考试相关概念、知识点归纳名词解释：（1）受体：是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。（2）组合化学：是将一些基本小分子构建模块（如氨基酸、核苷酸以及各种各样的化学小分子）通过化学或者生物合成的手段，将他们系统地装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。（3）创新药物：通常是指新研制的临床医疗中尚没有的药物品种，其中包括新剂型、新用途、新作用机制和新化合物，可以为临床医疗提供新的具有治疗作用的药物。 药物代谢研究得到先导化合物；③以现有突破性药物作先导；3）用活性内源性物质作为先导化合物；4）利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物。4.简单阐述化学基因组学。答案：化学基因组学作为功能基因组学时代的新技术，是基因组学与药物发现之间的桥梁和纽带，能够促进全新药物作用靶点和先导化合物的发现。化学基因组学技术整合了组合化学、高通量筛选、生物信息学、化学信息学和药物化学等领域的相关技术，采用具有生物活性的化学小分子配体作为探针，研究与人类疾病密切相关的基因和蛋白质的结构和生物功能，同时为新药开发提供靶蛋白以及具有高亲和性的药物先导化合物。5. 软药和前药的区别是什么？答案：软药和前药的区别主要体现在 2 个方面：1）先导物不一样：前药是以原药为先导物的，而软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代谢物；2) 作用方式不一样：前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代谢失活。6.简单阐述基于核酸代谢机理的药物设计。 答案： 在核酸的代谢合成与代谢分解过程中，有许多酶参与其中，这些酶尤其是某些特异性的酶就成为药物设计的理想靶点；同时模拟核酸代谢过程中的底物结构，也是药物设计的一条重要途径。核苷或核苷酸是病毒复制过程中所必需摄取的物质，通过对核苷结构的改造，可以实现对病毒复制过程的干扰。7.药物作用的靶点的定义及理想的药物靶点特点是什么？ 答案：1）靶点：也称靶标，指具有重要生理或病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结构位点，这些生物大分子主要是蛋白质，有一些是核酸或其他物质。 2）特点：①药物作用于靶点对疾病治疗的有效性②药物作用于靶点后引起的毒副反应小③便于筛选药物靶点的成药性。8.前药设计应注意哪些原则？答案：（1）在母体药物最适宜功能基处键合载体分子。（2）前药应无活性或活性较低，转运基团应无活性。（3）明确前药在体内的活化机制。（4）转化为母体药物的速度应该是快速动力学过程，并降低母体药物的直接代谢，以保证母体药物在靶点有足够的浓度。（5）应容易合成与纯化，最好是一步反应，且载体廉价易得。9.理想的药物靶点应具有哪些特点。 答案：1）药物作用于靶点对疾病治疗的有效性；2）中靶后引起的毒副作用反应小；3）便于筛选药物的靶点成药性。10.软药和前药的区别是什么？答案：软药和前药的区别主要体现在 2 个方面 1）先导物不一样：前药是以原药为先导物的，而软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代谢物；2）作用方式不一样：前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性 ，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代谢失活。三、论述题1.举例说明前药设计的目的答案：1）提高生物利用度。血管紧张素 II 受体拮抗剂，康得沙坦分子中含有两个酸性基团-羧基和四氮唑基，胃肠道吸收性差。将羧基制成碳酸-羧酸酯前药后，提高了生物利用度，为长效降压药。2）增加水溶性。磺胺嘧啶钠，将水溶性差的磺胺嘧啶制成钠盐，可增大水溶性，供注射用。3）延长药物作用时间。双新戊酸阿扑吗啡，阿扑吗啡是多巴胺受体激动剂，用于治疗帕金森氏病，口服作用时间短，生物有效性也差，但经修饰成双新戊 酸阿扑吗啡，在体内可缓慢分解出原药，延长了作用时间。4）降低药物毒副作用。5-氟尿苷的前药 3’-去氧-5-氟尿苷，即利用骨髓细胞所缺少的、而在肿瘤细胞中却大量存在的核苷磷酸酶的作用，释出母体药物，因而降低了药物对正常细胞的毒害。5)克服首过效应。纳曲酮由于酚羟基的存在容易经首过效应而代谢氧化，口服生物利用度仅为 1%，经酯化成前药后，其水杨酸酯和邻氨基苯甲酸酯的生物利用度明显提高，但苯甲酸酯却未改善，原因是其极易被酯酶水解，而基邻位取代后却增加了对酶促水解的稳定性。6）消除药物不良臭味。不少碱性药物的苦味可成盐而消除或减弱，N-环己氨基磺酸盐类常带甜味，并有愉快感。如氯苯那敏马来酸盐味苦，而其 N-环己氨基磺酸盐则几无苦味。7）改善药物在特定靶器官释放。奥沙拉秦，5-氨基水杨酸也可以制成偶氮水杨酸，该前药同样具有能在特定靶器官（结肠）释放出原药的特色。经偶氮还原酶分解，释出两分子主药，没有其它不良作用的碎片生成。2.举例说明生物电子等排原理答案：1）生物电子等排原理：当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相似的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是生物电子等排体，它们的理化性质可能有较大的差异，但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的生物效应。2）双氢麦司昔摩和硫代麦司昔摩都是 γ－氨基丁酸的环状类似物。环中的 C＝ N 部分是 GABA 分子中 C＝O 的生物电子等排体，环中的 S 是环中 O 的等排体。两者在 GABA-A 受体上都有很强的激动作用。神经递质 γ-氨基丁酸具有降低血压,安神,促进脑部血流,增进脑活力,健肝利肾,改善更年期综合症等作用。3.论述药物发现的基本阶段答案：1）基础研究阶段：对疾病进行生命科学的基础研究，发现致病机理确定疾病的多种靶点及相关的新化学实体；2）可行性分析：考察基础研究成果的可靠性、有效性及适应市场的价格能力；3）项目研究（临床前）：以先导化合物为候选药物，进行药学、药理和毒理学等方面的研究，以求发现可进行临床研究的研究中新药；4）非临床开发：是根据项目研究判断候选药物能否做研究中新药，并向药物管理法定部门申请临床研究的总体评价，也是一个决策过程。5）临床研究：以人体为试验对象，确证 IND 的实际应用价值，确定该 IND 能否被新药审评中心批准投产及进入市场。进行人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验。6）注册申请：临床试验确证有效后，进入注册申请阶段，获得国家法定机构的批准，才能上市销售。4.举例说明前药设计的目的。答案：1）提高生物利用度。血管紧张素 II 受体拮抗剂，康得沙坦分子中含有两个酸性基团-羧基和四氮唑基，胃肠道吸收性差。将羧基制成碳酸-羧酸酯前药后， 提高了生物利用度，为长效降压药。2）增加水溶性。磺胺嘧啶钠，将水溶性差的磺胺嘧啶制成钠盐，可增大水溶性，供注射用。3）延长药物作用时间。双新戊酸阿扑吗啡，阿扑吗啡是多巴胺受体激动剂，用于治疗帕金森氏病，口服作用时间短，生物有效性也差，但经修饰成双新戊酸阿扑吗啡，在体内可缓慢分解出原药，延长了作用时间。4）降低药物毒副作用。5-氟尿苷的前药 3’-去氧-5-氟尿苷，即利用骨髓细胞所缺少的、而在肿瘤细胞中却大量存在的核苷磷酸酶的作用，释出母体药物，因而降低了药物对正常细胞的毒害。5)克服首过效应。纳曲酮由于酚羟基的存在容易经首过效应而代谢氧化，口服生物利用度仅为 1%，经酯化成前药后，其水杨酸酯和邻氨基苯甲酸酯的生物利用度明显提高，但苯甲酸酯却未改善，原因是其极易被酯酶水解，而基邻位取代后却增加了对酶促水解的稳定性。6）消除药物不良臭味。不少碱性药物的苦味可成盐而消除或减弱，N-环己氨基磺酸盐类常带甜味，并有愉快感。如氯苯那敏马来酸盐味苦，而其 N-环己氨基磺酸盐则几无苦味。7）改善药物在特定靶器官释放。奥沙拉秦，5-氨基水杨酸也可以制成偶氮水杨酸，该前药同样具有能在特定靶器官（结肠）释放出原药的特色。经偶氮还原酶分解，释出两分子主药，没有其它不良作用的碎片生成。 5.简单分别阐述一、二、三四期临床研究。答案：I 期评价药物在人体内的吸收、分布、代谢和清除等特性，在健康志愿者中进行。I 期研究结果被用来预测合适剂量及药物特性。Ⅱ 期研究是对病人研究的第一步，用来确定能应用于Ⅲ期研究的合适剂量及条件。Ⅲ 期研究是一种重要的多中心的大规模的临床研究，用以证明安全性及有效性。Ⅳ 期临床试验(phaseⅣclinical trial)：即 IND 上市后临床试验，又称上市后监察（postmarketing surveillance）。其内容主要包括：⑴ 扩大临床试验；⑵ 特殊对象的临床试验；⑶ 补充临床试验；⑷ 不良反应考察等。6.论述先导化合物的发现有哪些主要途径。答案：① 从天然资源得到先导化合物：从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素。② 以现有的药物作为先导物：A、由药物副作用发现先导化合物：如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来的。B、通过药物代谢研究得到先导物：如抗抑郁药丙咪嗪的代谢物去甲丙咪嗪，抗抑郁作用比原药强，且副作用小、生效快。C、以现有突破性药物做先导：“me-too”药物，如兰索拉唑及其他的拉唑的研究是以奥美拉 唑为先导物的，其活性比奥美拉唑活性更强。③用活性内源性物质作先导化合物：如氟尿嘧啶的研究以 DNA 或 RNA 合成的核苷酸尿嘧啶作为先导化合物，将 5 位的氢换成氟，使之成为生物体正常代谢物的代谢拮抗剂，用做抗肿瘤药。突破性药物做先导：“me-too”药物，如兰索拉唑及其他的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑活性更强。③ 用活性内源性物质作先导化合物：如氟尿嘧啶的研究以 DNA 或 RNA 合成的核苷酸尿嘧啶作为先导化合物，将 5 位的氢换成氟，使之成为生物体正常代谢物的代谢拮抗剂，用做抗肿瘤药。 （4）药物筛选：就是对可能作为药用的物质进行初步药理活性的检测和试验 ，以求发现其药用价值和临床用途，为发展新药提供最初始的依据和资料。（5）竞争性抑制剂：具有与底物相似的结构，通常与正常的底物或配体竞争酶的结合部位，形成无活性的酶-抑制剂复合物，减少酶与底物作用。（6）靶向药物：指利用对某些组织细胞具有特殊亲和力的分子作载体，与药物偶联后将其定向输送到作用的靶器官部位的一种药物设计方法，是前体药物的一种特殊形式，它是以受体与配体特异性结合为基础的。（7）苗头化合物：苗头是指对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。（8）脱靶效应：某些药物对特定的治疗靶标之外的酶或受体产生的抑制作用会诱导产生不同程度的毒副作用。（9）分子靶向性治疗：以肿瘤细胞过度或特异性表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性的阻断剂，有效干预受该标志物分子调控并与肿瘤发生密切相关的信号传导通路，从而抑制肿瘤生长、发展和转移。即增加特异性、选择性，避免一般化疗药物的无选择性、毒副作用和耐药性。（10）定向筛选：是以特异生物活性为指标，针对先导物优化研究的衍生物， 以期找到生物活性更优的先导物。没有先导物的发现，定向筛选就没有根据。（11）基于结构的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直 接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行调控的先导物，或根据已有药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发现活性分子的目地。（12）分子对接：是通过研究小分子配体与受体生物大分子相互作用，预测其结合模式和亲和力进而实现基于结构的药物设计的一种重要的方法。（13）定量构效关系:QSAR,研究的是一组化合物的生物与其结构特征之间的相互关系，结构特 征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数和结构碎片指数表示，用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括量变规律。（14）合理药物设计：是根据与药物作用的靶点，即广义上的受体（如酶、受体、离子通道等）寻找和设计合理的药物分子，主要是通过对药物和受体的结构，在分子水平甚至电子水平上的全面、准确的了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识 进行基于机理的药物设计。（15）药物靶点：是指体内能够与药物特异性结合并产生治疗疾病作用或调节生理功能作用是生物大分子。包括受体，酶，离子通道，核酸，基因位点等生物大分子。（16）类药性（drug-likeness）：类药性是药代动力学性质与安全性的总和，包括药物的理化性质（如分子量、亲脂性和 pKa 等）、拓扑结构特征（如可旋转键数、氢键数目和极性表面积等）、药代动力学性质（如生物利用度、代谢稳定性、血浆蛋白结合率等）以及毒性特征（药物-药物相互作用、hERG 通道阻滞等）（17）拼合原理：将两种药物的基本结构经化学方法拼合在一个分子内，或将两者药效团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的活性，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用；或使两者发挥各自的药理活性，协同完成治疗过程。（18）生物电子等排：当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相似的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是生物电子等排体，它们的理化性质可 能有较大的差异，但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的生物效应。（19）软药：是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内呈现药效并达到治疗目的后，按预料的代谢途径和可控的代谢速率的代谢, 转变成无毒、无活性的代谢物。（20）ADME:药物的吸收、分布、代谢和排泄（21）高通量筛选：是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体系运转的技术体系。简答题：1. 简述药效基团的虚拟筛选一般流程。答：小分子准备→产生构象→由活性分子生成药效基团的假设→优化、修改药效基团的假设→生成药效团模型→数据库搜寻（虚拟筛选）2. 前药设计应注意哪些原则？答：（1）在母体药物最适宜功能基处键合载体分子。 （2）前药应无活性或活性较低，转运基团应无活性。（3）明确前药在体内的活化机制。（4）转化为母体药物的速度应该是快速动力学过程，并降低母体药物的直接代谢，以保证母体药物在靶点有足够的浓度。（5）应容易合成与纯化，最好是一步反应，且载体廉价易得。3. 举例说明拼合原理。答：拼合原理：将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗作用。 阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合 解热镇痛药。阿斯匹林分子中的羧基，口服给药对胃粘膜有刺激性，长期使用易引起溃疡；而对乙酰氨基酚长期用药，易导致肾脏毒性。将前者分子中的羧基与后者分子中的酚羟基脱水，形成的酯化物(贝诺酯，扑炎痛），口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解，又重新生成两个原来的药物，共同发挥解热镇痛作用，由于给药剂量都减少，因而降低了两者的毒副作用。第三部分 考试模拟题 一、名词解释1.新药：是指化学结构、药品组分和药理作用不同于现有药品的药物。即新发现的有效成分，用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。2.合理药物设计：合理药物设计是依据生命科学研究中所揭示的包括受体、酶、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶点（target, 受体），并参考其内源性配基或天然底物的化学结构特征来设计药物分子，从而发现选择性作用于靶点的新药。3.软药：是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内呈现药效并达到治疗目的后，按预料的代谢途径和可控的代谢速率的代谢, 转变成无毒、无活性的代谢物。4.拼合原理：将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗作用。5.生物电子等排：当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相似的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是生物电子等排体，它们的理化性质可能有较大的差异，但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的生物效应。6. 药物靶点：是指体内能够与药物特异性结合并产生治疗疾病作用或调节生理功能作用是生物大分子。包括受体，酶，离子通道，核酸，基因位点等生物大分子。7. 拼合原理：将两种药物的基本结构经化学方法拼合在一个分子内，或将两者 药效团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的活性，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用；或使两者发挥各自的药理活性，协同完成治疗过程。8. 类药性（drug-likeness）：类药性是药代动力学性质与安全性的总和，包括药物的理化性质（如分子量、亲脂性和 pKa 等）、拓扑结构特征（如可旋转键数、氢键数目和极性表面积等）、药代动力学性质（如生物利用度、代谢稳定性、血浆蛋白结合率等）以及毒性特征（药物-药物相互作用、hERG 通道阻滞等）9．多靶点药物治疗：简而言之，可以同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可以产生协同效应，使总效应大于单个效应之和。多靶点药物治疗可以克服许多单靶点药物的局限性，同时调节疾病网络系统中的多个环节，不易产生抗药性，达到最佳的治疗效果。10.生物电子等排：当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相似的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是生物电子等排体，它们的理化性质可能有较大的差异，但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的生物效应。二、简答题1. 简单分别阐述一、二、三四期临床研究内容。答案：I 期评价药物在人体内的吸收、分布、代谢和清除等特性，在健康志愿者中进行。I 期研究结果被用来预测合适剂量及药物特性。 Ⅱ 期研究是对病人研究的第一步，用来确定能应用于Ⅲ期研究的合适剂量及条件。Ⅲ 期研究是一种重要的多中心的大规模的临床研究，用以证明安全性及有效性。 ⑴ 扩大临床试验； ⑵ 特殊对象的临床试验； ⑶ 补充临床试验； ⑷ 不良反应考察等。2.药物设计为什么要考虑机体对药物的作用。答案：机体本身对药物这个外源性物质所产生的影响是多种多样，既有物理化学方面的作用，也存在使药物分子发生化学变化的反应，这两种作用的结果显示出药物分子及其代谢物的时间（体内药物留存时间）和空间（体内药物分布状况）的特征，并决定药物对于机体的作用强度、选择性和持续时间，故药物设计必须考虑机体对药物的作用。此外，药效与生物效应紧密相连，药物若不能以有效浓度到达作用靶点并维持足够时间，或在转运过程中产生有毒的代谢物，仍然不能作为药用，故药代相和药物代谢研究仍属于药物的 R&D 期，也是发现和设计先导物的重要方面。3.先导化合物的发现有哪些主要途径。答案：1）从天然资源中得到先导化合物；2）以现有的药物作为先导化合物：①由药物副作用发现先导化合物；②通过