抗肿瘤化学药的研究进展肿瘤的本质是基因病，各种环境和（或）遗传的致癌因素，以协同和（或）序贯的方式，引起 改变，继而引起基因表达水平异常，导致局部组织靶细胞克隆性异常增生。恶性肿瘤最重要的特点是能够局部浸润和远处转移，这是恶性肿瘤导致死亡的主要原因。目前，手术治疗、放射治疗与药物治疗被认为是人类对抗癌症的  条有效途径，其中化学药物治疗在癌症的治疗中骑着不可替代的作用。但化学药物治疗由于在杀伤癌细胞的同时，对正常机体细胞也有巨大杀伤力，同时，肿瘤药物显著的耐药性问题和变态反应的不断显现，限制了其在临床长期、有效的应用。因而研发出高效低毒的化疗药物、辅助治疗药及其它抗肿瘤药是摆在药学工作者面前迫在眉睫的问题。一、传统抗肿瘤药物（一）烷化剂烷化剂又称烷基化剂，是最早温室的细胞毒类药物，主要用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病，也可用于恶性肿瘤特别是小细胞癌所致的上腔静脉综合征。常用的烷化剂有环磷酰胺、氮芥、噻替哌 、环己亚硝脲、马利兰（白消安）、氮烯米胺、甲基苄肼等，其中环磷酰胺是临床中应用最多的烷化剂 ，早在  年，在法国已报道了烷化剂对肿瘤影响的最早的实验性研究。如芥子气在小鼠实验中能抑制  癌，从而在临床用于治疗乳癌，并观察到肿瘤消退。第二次世界大战末，出现了一次被称为“巴里灾难”的意处事件，驱使人们重新研究具有烷化作用的化合物。抗癌作用的烷化剂可分为以下几类：氮芥衍生物、亚硝基脲衍生物、乙撑亚胺类、甲烷磺酸酯类、三氮烯咪唑类和肼类。（二）铂络合物抗肿瘤药物自  世界  年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来，铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。现已形成以第一代顺铂、第二代卡铂和第三代奥沙利铂为主的市场用药，顺铂、卡铂、奥沙利铂。奥沙利铂第一代铂化合物顺铂作为一种广谱抗癌药，对睾丸、卵巢、头、颈部等多处肿瘤有效，是治疗睾丸癌、卵巢癌的主要治疗药物。但同时又三个缺点：耐药性和累积且不可逆的毒性以及低溶解性。第二代铂化合物卡铂具有比顺铂更高效、低毒（尤其肾脏病毒和呕吐）且有较高的水溶性和稳定性。但对膀胱癌和颈部癌的治疗效果不如顺铂好，且有骨髓抑制等副作用。与第一、第二代相比，第三代铂化合物具有以下优点：与顺铂无交叉耐药性；较好的口服吸收性；与顺铂不同的剂量限制性毒性谱。奥沙利铂可以治疗对铂类药物耐药的进展期卵巢癌，部分  期临床试验提示其对非霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦有一定疗效。（三）蒽环类抗肿瘤药物蒽环类抗肿瘤药物是在结构上具有蒽并一个六元环为基础带有侧链和一氨基糖的化合物。它们结构相似，作用机制相仿，在体内、体外都具有抗肿瘤作用，被广泛应用于血液系统恶性肿瘤的细胞周 期非特异性化疗药物。蒽环类抗肿瘤药物品种繁多，一阿霉素（）为代表，包括表阿霉素、柔红霉素、阿拉克霉素、洋红霉素、米托蒽醌、洛索蒽醌等药物。蒽环类药物是最具活性的抗肿瘤药物之一，对造血系统和实体瘤具有高效的作用。在临床化疗方案中蒽环类药物是最具有活性的抗肿瘤药物之一，对造血系统和实体瘤具有高效的作用。在临床化疗方案中蒽环类药物呈现出明显的剂量 效应线性关系，但随着剂量的增加，其骨髓抑制、心脏毒性、肾脏毒性、脱发等副作用也愈加突出，尤其是心脏毒性的积累，限制了它的长期使用。 年  首次报道了该类药物的心脏毒性作用，并且认为心脏毒性比其他副作用更危险。因此，蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性限制了其在肿瘤治疗中的应用。（四）破坏  的抗生素丝裂霉素（，）其化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与 的双链空叉联结，可抑制  复制，也能使部分  链断裂。属细胞周期非特异性药物。抗瘤谱广，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等。博来霉素（ ，!）为含多种糖肽的复合抗生素，主要成分为 。! 能与铜或铁离子络合，使氧分子转承氧自由基，从而使  单链断裂，阻止  的复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药物，蛋对 " 和  期细胞作用较强。主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等），也可用于淋巴瘤的联合治疗。二、研发热点及趋势近年来，随着对化疗药物作用机理研究的深入及药物合成提取技术的提高，许多新的抗肿瘤靶点和与之对应的抗肿瘤药物不断被研究出来并应用于临床，为抗肿瘤药物的研究带来了希望。总体上看 ，抗肿瘤药物的研究呈现出以下基本格局：分子靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方面亦有一定优势，与化疗、放疗的联合，以及靶向药物之间的联合，有望进一步提高疗效；疗效、不良反应和预后的预测指标正由临床标志向生物学标志发展；传统化疗仍在肿瘤的内科治疗中发挥着重要作用，抗肿瘤药物与新的治疗方案、方式共同发展；#基于循证医学的个性化治疗得到重视。肿瘤化学治疗药的研发热点主要有靶向药物、多靶点药物、天然植物活性成分和一些微量元素等。（一）靶向抗肿瘤药物随着肿瘤药理、分子药理学不研究的飞速发展，靶向抗肿瘤药物的研发已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。靶向药物是指能够选择性与器官结合，或特异性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，从而起到提高疗效、降低副反应、减少给药剂量的一系列药物，可控性分布是其异于其他类药物的重要特点。（二）靶向抗肿瘤药物的研究现状拓扑异构酶  抑制剂 近来，研究者们已发现 $%（&'$(）、%、)** 及其类似物等化合物，在抗肿瘤方面显示出良好的应用前景。 拓扑异构酶 （+%%，$+）在  复制、转录、重组、以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用，它是生物体内广泛存在的一类必需酶。由于肿瘤细胞具有快速增殖的特性，其 $+ 的水平及活性远远高于正常体细胞，因此抑制 $+ 酶活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖，进而杀死肿瘤细胞的作用。随着 $+ 特异性抑制剂喜树碱（+,，)$）类似物在临床中的广泛应用，拓扑异构酶  抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。目前正在进行研究的 $+ 抑制剂可分为 )$ 类化合物和非)$ 类化合物，)$ 衍生物伊立替康、拓扑替康和羟基 )$ 分别在国内外上市，在临床上分别用于结肠癌、卵巢癌和小细胞肺癌等的治疗。同时，还有  多个 )$ 衍生物正在进行临床前和临床研究。一些天然或半合成的 $+ 和 $+ 双重抑制剂的出现也为寻找新颖的化学治疗无提供了新的方向。,端粒酶抑制剂端粒酶是一种 - 聚合酶，能以本身 - 为模板。在染色体末端合成六聚脱氧核苷酸 $"""的重复序列，以补偿细胞分裂时的染色体末端缩短，解决“末端复制问题”。许多研究已表明，抑制端粒酶的活性将导致端粒长度的缩短，肿瘤细胞进入静止状态，最后产生细胞凋亡。端粒酶在 *(..的恶性肿瘤中呈阳性，而正常体细胞则呈阴性，端粒酶抑制剂是一类潜在的高选择性的抗肿瘤药物，在恶性肿瘤的基因治疗中有重要作用。已发现的端粒酶抑制剂有 /$（0叠氮0脱氧胸苷）、/"$)（1201345,%(0+%+）及其衍生物、异噻唑啉衍生物 $)、类黄连素、晓得非核苷合成复合物 !!-，由 * 个环状分子组成的天然产物 $%（&'$(），$% 结合末端着丝粒的悬突，修复单链构象，随着延缓细胞活性的降低，悬突的大小也逐渐减少。$% 能抑制骨髓瘤细胞端粒酶活性，减少端粒酶长度，促进细胞死亡。细胞凋亡诱导剂细胞凋亡是一个多因素参与的生理过程，肿瘤的发生于细胞凋亡受阻有关。根据细胞凋亡发生的过程，凋亡途径分为内源性和外源性。内源性途径由 ! 蛋白家族控制，外源性途径通过细胞表面死亡受体起作用。两条途径通过 %+%% 效应分子发挥作用，%+%% 是蛋白水解酶，可导致细胞死亡。! 反义核苷酸 ' %（"%%）是可以一直 ! 作用的药物，正在转移性黑素瘤和慢性淋巴细胞白血病患者中进行  期临床实验；目前由 "$ 公司开发研制的反义 !（"）在黑素瘤、骨髓瘤和白血病的治疗中进入  期临床试验阶段，在多种实体瘤的治疗中已进入  期临床研究阶段。#肿瘤新生血管生成抑制剂和与抑制肿瘤生长的传统治疗方式相比，靶向新生血管生成的治疗模式可能意味着更高的特异性，更低的毒性，以及有利于克服肿瘤的耐药性，而且还可广泛用于多种肿瘤转移的治疗。抗肿瘤新生血 管药物的主要类型有：以血管内皮细胞生长因子为靶点的单克隆抗体，如贝伐单抗（阿瓦斯丁）；以血管内脾细胞生长因子受体为靶点的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，如索拉菲尼、舒尼替尼；作用于血管内脾细胞靶点的血管生成抑制剂，如重组人血管内皮抑制素（恩度）、沙利度胺（反应停）。(分子靶向抗肿瘤药物分子靶向抗肿瘤药物在肿瘤的治疗中占有越来越重要的地位，回顾近  年，分子靶向抗肿瘤药物史上出现四大里程碑事件： 年靶向 !  的甲磺酸伊马替尼（"6）成功上市，开创了分子靶向抗肿瘤药物研究的先河。 年吉非替尼（%%）成功用于表皮生长因子受体（"7-）突变非小细胞肺癌的优势人群，开启了基于生物标志物个体化治疗的新时代。紧接着 # 年第一个新生血管生成抑制剂单克隆抗体贝伐单抗（ 625 ）从发现到申请上市仅用了  年时间，生物标志物在加速药物研发进程中的重要性，宣布标志物研究的王者归来。值得大家深思的是，分子靶向抗肿瘤药物经过近十年的研究历程，美国食品药品管理局（7）批准上市药仅十几种，而且 7 批准上市的激酶抑制剂有效率并不是很理想，索拉菲尼（%8 ）临床有效率仅为 .。分子靶向治疗针对肿瘤异常的信号通路，具有高选择性、低毒性和高治疗指数，可长期用药，从而有可能使恶性肿瘤转化为“慢性病”。目前，已有十余种分子靶向药物被批准用于实体瘤治疗，另有数十种处于临床研究中。分子靶向药物已经成为抗肿瘤新药研发的主要方向，按照来源与制备技术 ，可分为以下几类。（）抗体靶向药物。根据其结构，看肿瘤单克隆抗体类可以分为抗肿瘤单克隆抗体药物和抗肿瘤单克隆抗体偶联物。其中抗肿瘤单克隆抗体药物能结合到肿瘤细胞，通过直接的抗原抗体反应导致细胞死亡，如 $53 、525 、53 、!625 、)55 等。抗肿瘤单克隆抗体偶联物，又称免疫偶联物（5954），由单抗与“攻击”肿瘤的成分（化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等）两部分偶联构成。（）小分子靶向药物。此类药物的研究通常以与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶（蛋白酪氨酸激酶、芳香化酶、拓扑异构酶等）为靶点，筛选选择性作用于特定靶位的高效、低毒、特异性强的小分子化合物。单一激酶靶点的抗肿瘤小分子化合物类药物是抗肿瘤小分子化合物类药物临床应用最早、最成功的例子，如酪氨酸激酶抑制剂  %、"8 ,和  等。但是，单一靶点的小分子类药物治疗范围窄，且易产生耐药性。大多数实体肿瘤都是多靶点、多环节的调控过程，阻断一个受体或靶位不一定能阻断所有细胞信号转导。多激酶靶点药物简化了治疗程序，代表了肿瘤靶向治疗药物新的发展方向。（三）联合用药与多靶点药物在临床应用中，抗肿瘤生化调节药物作用于特定的分子靶点或通路，与抗肿瘤化疗药物联合使用 可增强疗效，因此联合用药的研究也收到关注。总的来看，目前联合用药方面的药物开发大部分还处于临床研究阶段，可分为  种类型：:;同靶点联合，如吉非替尼<艾洛替尼；（）同靶点但不同位点的联合，如吉非替尼=埃罗替尼<西妥昔单抗；（）多靶点联合，如针对 "7- 的靶向药物（吉非替尼，埃罗替尼<西妥昔单抗）<针对另一靶点药物，包括抗肿瘤血管生成的贝伐单抗、多靶点抗叶酸药物培美曲唑等。（四）作用于特定分子靶点的天然来源药物利用特定模型和监测方法进行筛选，从天然来源的样品中发现并分离提纯获得的活性物质。植物产物、微生物产物、海洋生物产物均是筛选发现抗肿瘤新药的丰富资源。从已上市的分子靶向药物来看，主要是前两类，即单克隆抗体和小分子化合物，其中单抗类靶向药物常用的有 >+（贺赛汀）、-53 （美罗华）、(（ 53）、?#（+5 ）和 6% 等；小分子靶向药物常用的有 "6（&$(@格列卫）、/*（%%）、'&#（$6）等。经过几十年的研究，尽管分子肿瘤学、分子药理学等学科的发展，以及高通量筛选、组合化学、基因工程等技术的应用加速了药物开发进程，但人类面对实体瘤依然缺乏高效的治疗手段。据统计，每年一半的癌症死亡病例，是由于药物而不是癌症致死，因而如何调整化疗药物的研发策略是当前很有探讨价值的问题，尝试老药新用，挖掘其功效，改善药物剂型、降低毒副作用，将药物研发重点从治疗向预防和辅助早期争端过渡等都值得尝试。