简述组合化学技术在新药创制过程中的作用一种新药上市需要 8 到 10 年的研究和发展,研究和开发成本高达 2 - 5 亿美元。药物开发过程很长,高成本的原因是铅化合物的发现和优化缓慢。可以大大加快组合化学、合成和筛选的化合物库,大大加快新药的开发。经过十年的发展,组合化学已成为新药开发的唯一方法。它被认为是最重要的一个进步近年来在药物合成领域。一、组合化学与新药筛创制的关系组合化学研究的基本思想是建立一个分子多样性的化学库。每个化学库分子变异和多样性 ,没有定量关系简单的分子。因此,组合化学的药物分子设计可以提供新一个巨大的“复合图书馆”,即前体药物分子设计。组合化学也被称为同步多个化学合成或合成化学,是一家集化学合成、投资组合理论、计算机辅助设计和集成技术的操纵者。药物化学家可以通过化学合成或共价键生物合成,系统和合成反复或购买自己的不同结构的基本模块,导致大量的相关化合物,统称为复合图书馆。这个过程在本质上非常类似于生物合成:原限量单糖,氨基酸和核苷酸,通过各种焊接形式几乎无限量的碳水化合物化合物,多肽、蛋白质和核酸。组合化学方法可以生成大量的药物筛选的新化合物,打破了传统的模型化合物的合成。合成了许多化合物或混合物从固体一致的方式。药理筛选,然后证明活性成分的结构。二、组合化学的应用（一）组合化学发现铅化合物在新药研究过程中，通过化合物活性筛选得到了大量的先导化合物。随着筛选技术的发展，特别是高通量筛选技术的成熟，发现化合物的概率大大提高。事实上，在国外几乎所有的大型制药公司，高通量筛选技术已经成为药物研发过程中不可或缺的一部分。为了解决化合物多样性和数量的挑战，组合化学技术应运而生。组合化学通过化学或生物手段将一些基本小分子组装成不同的组合，从而获得大量结构多样的化合物分子，使一次合成成百上千种化合物成为可能。索拉非尼是第一个从组合化学中成功上市的小分子药物。 2005 年 FDA 批准用于晚期肾细胞癌，2007 年批准用于不能切除的肝细胞癌，2013 年批准用于晚期（转移性）分化型甲状腺癌。在 Raf-1 激酶抑制剂的研发过程中，拜耳公司通过 20 万个化合物的高通量筛选，发现了活性较弱的 3-硫苯脲。通过取代基和环结构的转变，将甲基引入苯环对位，使其活性提高了 10 倍。然后，以 3-硫脲为原料，设计了 1000 多个二芳基脲小分子文库。通过对组合文库的高通量筛选，我们发现了化合物 3-氨基异恶唑酰胺。最后，我们通过环取代修饰找到了第一个口服有效的 Raf 激酶抑制剂 sorafenib。（二）化学-固相联合合成技术 在过去的几年里，固态合成化学作为组合合成的主要方法，其应用日益减少。这是因为常规合成方法向固态化学转化过程中存在一些问题，导致开发必要的方法学时间较长，与缩短新药开发周期的要求背道而驰。连接体是连接固体载体和基底的桥梁。一系列固相合成反应的成败与连接体在所有反应步骤（从底物上传到最终裂解）的性能密切相关。近年来，保护基团策略的不断完善，间接地促进了新型连接体的出现，进而推动了固相合成的进一步发展。新型连接体的设计不仅要求结构的健壮性，而且旨在通过这种桥分子来指导化学反应的发展方向，控制最终产物的骨架构型。这些巧妙的连接体已经超越了合成方法学中载体与底物机械连接的概念和功能。这样的例子并不少见。例如，α-硅亚胺键与亚胺氮原子反应生成甲基亚胺叶立德，然后与不同的两亲性化合物循环添加，形成一系列吡咯烷化合物。这些连接子的特点是通过独特的重新排列，可以迅速实现结构的多样性。或者，例如，α-硫醚酯键合的分子被烷基化成硫，然后在碱性条件下形成叶立德，然后通过分子内迈克尔加成转化为烯酮。通过形成环丙烷结构将产物从树脂中除去。这种独特的方法也适用于叶立德与醛分子内加成反应合成环氧丙烷。（三）组合化学与化合物库根据组合化学的定义,快速找到目标产品,关键是要注意两个“智能”,即构建一个智能和智能过滤方法的检测方法。常用的方法来建立一个混合的分离过程,平行法和正交法的解决方案。混合法是最具代表性和最广泛使用的。超过平均法原料混合在一起,然后把它们分成几部分,每一部分可以被看作是一个孩子。每个库化合物与不同的反应,然后混合在一起,然后分成几个部分,然后与其他几种不同的化合物反应,分别。反应后,分离,纯化,直接混合、分组和反应。重复这个过程,直到所需的综合目标。总之,组合化学是一门交叉学科。它是基于有机化学和生物化学和药物化学是密切相关的。它涉及数学、物理、计算机和其他科目。这些学科的完美结合,合成化学。目前,分子生物学、分子图形、计算机科学和其他学科以及人类基因组计划为药物设计提供了一些有用的工具和高选择性的新的分子靶点;电子信息技术来生成并存储虚拟图书馆的结合,多样性的化合物库尽可能大,提高命中率组合库。组合化学合成药物的新思路和可行的方法为未来的进一步发展:除了建立复合图书馆的分子多样性,还应该提高生物检测的效率和水平,直接决定结构技术的发展,实现集成的合成和筛选。