妊娠期常用药的循证医学评价摘要近年来，胎儿医学受到越来越多的关注。许多研究表明，在子宫内接触某些药物对胎儿发育有许多近远期的影响。合理用药不仅可以有效治疗孕期感染性疾病，而且可以避免对孕妇和胎儿的不良影响。在这一特殊时期，孕妇体内系统发生了明显的适应性生理变化加之胎儿功能的特殊性。如能正确选择对孕妇、胚胎、胎儿无损害而又对孕妇疾病最有效的药物是保证母婴健康的关键。本文主要论述胎盘与药物运转 妊娠周数与胎儿畸形的关系 胎儿及新生儿对药物反应的特征 近年来国内外妊娠期对抗抑郁药、抗癫痫药、及抗生素等妊娠期常用药安全性的循证医学评价。随着医学的发展和妊娠期用药的循证依据不断更新，未来在评估药物暴露于胎儿后的安全性时，需要不断收集新的药物安全性相关研究成果。只有通过不断的积累和分析总结，才能更好的指导临床实践，保障孕妇用药安全。关键词　药物致畸 妊娠期合理用药 药物转运关系 药物反应 素等。红霉素酯化物这种抗生素可引起孕妇胆汁淤积和肝实质损害，可引起肝肿大、梗阻性黄疸、转氨酶升高等，发生率高达 ，这种药物妊娠应全程避免使用。如依托红霉素、乙氧红霉素等。抗菌中药穿心莲会导致流产，在怀孕早期被禁止使用。六神丸是一种清热消肿药，可引起子宫收缩、流产或早产，孕妇不宜服用。在动物或人类的研究中发现，在怀孕期间禁用的药物会导致胎儿畸形，或者根据人类经验已知会对胎儿造成风险，而对孕妇的风险远远大于任何益处。8 第5章 小结随着现代医学的发展和妊娠期循证医学的不断更新，研究表明，在评估胎儿接触药物的安全性时，需要不断收集新的与安全性相关的研究成果。通过不断的研究和积累，分析总结，将研究成果应用到临床实践中，确保孕妇的安全。9 参考文献%&'( ， )*+, ， +-*. ， ./* ． */.-+*0.123!4-./3*+'3/.+!'+,3+5.-/'+.+67.'+8'9'/3-!'+/8.:-!//-'.!/.-*+-'!;  *0<3-*/'3+!  '+  3=!2-'+ ： *  -./-3!2.,/'5.  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胎盘与药物转运的关系..................................................................................2第  章妊娠周数与胎儿畸形的关系.....................................................3妊娠期药物暴露时机与胎儿畸形的发生的时间关系..................................3妊娠早期禁用致畸作用的药物......................................................................3第  章胎儿及新生儿对药物反应的特征.............................................4药物动态与分布的特异性..............................................................................4对药物的感受性的差异..................................................................................4第  章 三种妊娠期常用药物的评价.....................................................5抗癫痫类药物妊娠期应用的评价...................................................54.2 抗抑郁类药物妊娠期应用的评价...................................................................74.3 抗生素类药物妊娠期应用的评价...................................................................8参考文献.................................................................................................10致谢..................................................................................................11 浙江大学远程教育学院本科毕业论文（设计） 1 第1章 胎盘与药物运转1.1 胎盘转运药物的方式胎盘的功能极其复杂。它不仅具有代谢和内分泌功能，而且还具有生物学模性，因此大量的药物可以通过胎盘屏障进入胎儿体内。胎盘内药物转运位点为血管合体膜，膜厚与药物转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。在怀孕后期， 的厚度只有前三个月的 左右。 药物的胎盘转运可分为三种类型第一种是单纯扩散，葡萄糖转运属于这种类型。第二种是主动转运，需要消耗能量、水溶性维生素、氨基酸、钙、铁等，使胎儿血液浓度高于母体血液浓度，通过胎盘运输。第三种是胞饮作用，即药物通过滑膜作用进入胎儿体内。1.2 胎盘与药物转运的关系在妊娠期间，胎盘胎儿形成了一个生物和药动学单元，胎盘是胎儿的特殊器官，在传播过程中起着重要作用。药物的转运与它们的分子量、脂溶性、结合程度、电离度和浓度有关。如果药物的分子量很高，或者药物与球蛋白结合，那么通过胎盘转移到胎儿的数量就会减少。此外，胚胎的不同器官对不同药物有不同的毒性反应，不受致畸因素影响的胚胎均出现畸形，这与胚胎对药物的敏感性有关。2 浙江大学远程教育学院本科毕业论文（设计） 第 2 章妊娠周数与胎儿畸形的关系第2章 妊娠周数与胎儿畸形的关系2.1 妊娠期药物暴露时机与胎儿畸形的发生的时间关系胎儿畸形的发生与妊娠期药物暴露时间密切相关。早期妊娠暴露于药物后胎儿畸形基本为妊娠后  周，即停经后  周。妊娠  周或停经  周后，胎儿的组织器官逐渐形成。这一阶段的药物接触通常不会引起胎儿的结构变化，但会影响某些器官和系统的功能发育，如神经系统和外生殖器。因此，在评价妊娠用药对胚胎的影响时，应特别注意妊娠用药时机。在某些情况下，即使在怀孕早期使用有明确致畸作用的药物，一些胎儿可能会畸形，而另一些胎儿可能不会致畸。例如，当华法林用于早孕时，大约 的胎儿会患上华法林综合症，而 的胎儿不会。2.2 妊娠早期禁用致畸作用的药物孕妇是特殊人群，服用药物是有禁忌的。许多药品标签上写着“孕妇禁用”或者“孕妇慎用”。谨慎使用的药物应严格按照医生的指示服用，并定期检测胎儿的情况。经过长期的临床实践，一些药物在妊娠期的安全性不断发生变化。例如，锂制剂在治疗剂量下会增加胎儿畸形的风险，但不是很严重。世界各地的许多研究都表明，口服紧急避孕药，例如美格施特洛尔，对节育失败后的胎儿没有不良影响。妊娠哺乳期用药指南中，规定了常见的部分妊娠期禁用药物，包括了甲氨蠊呤、环磷酰胺、己烯雌酚、雄激素、三甲双酮、米非司酮、他莫昔芬、达那唑、依曲替酯、异维甲酸、维甲酸、乙醇、华法林、白消安、放射性碘、苯妥英、丙戊酸、卡那霉素、链毒素等，这些药物都是禁止在妊娠期内使用的药物。3 浙江大学远程教育学院本科毕业论文（设计） 第 3 章 胎儿及新生儿对药物反应的特征　第3章 胎儿及新生儿对药物反应的特征　大多数药物通过胎盘运输，影响胎儿。例如，胎儿肝脏代谢非常低，解毒能力很差。因此，一些必须通过肝脏代谢来解毒的药物很可能导致胎儿中毒。同时，胎儿血脑屏障功能也较差。药物对胎儿的影响在很大程度上取决于药物的用量和持续时间。3.1 药物动态与分布的特异性影响药物反应的最大因素是进入反应器官的药物量和进入时间的长短，但由于以下特殊情况与成人存在显著差异，结果与过量引起的不良反应或中毒是一致的。一、当药物分解、代谢或排泄所需的各种活性不足时，酶系统特别是肝溶性介质的不成熟会降低药物结合的能力。二、在血清蛋白组成方面，胎儿和新生儿血清蛋白组成中白蛋白的比例较低，如果有高药物亲和力的白蛋白较少，则游离药物的比例增加。三、胎儿和新生儿肾功能不成熟。四、胎儿和新生儿血管通透性强。五、胎儿和新生儿的组织对特定药物具有特殊的亲和力。3.2 对药物的感受性的差异决定药物反应的另一个重要因素是器官本身的应激性。药物反应取决于药物局部浓度与受体器官敏感性之间的平衡程度胎儿和新生儿器官的应激性通常低于成年人。成熟度存在个体差异，这与遗传因素有关。所以胎儿对药物的敏感性也会造成药物对胎儿的影响。4 第4章 三种妊娠期常用药物的评价4.1 抗癫痫类药物(AEDB)妊娠期应用的评价妊娠癫痫是一类特殊的癫痫患者。首先，她们需要继续服用口服抗癫痫药物来控制癫痫发作，因为任何癫痫发作都会对胎儿造成不同程度的伤害，在严重的情况下，甚至会导致流产。同时，她们也非常关心抗癫痫药物是否会导致儿童畸形，希望可以选择对胎儿影响最小的抗癫痫药物。丙戊酸钠是应用最广泛的抗癫痫药物之一，但也被认为是最具致畸性的抗癫痫药物，而且随着剂量的增加，致畸效果会增强。研究表明，口服丙戊酸钠每天超过  毫克的致畸作用显著增加，即使使用小剂量丙戊酸钠也会增加胎儿畸形的风险。大量的病例统计显示丙戊酸钠致畸率为 ，丙戊酸钠与其他抗癫痫药物联合使用会进一步增加胎儿畸形的风险，包括脊柱裂、尿道下裂、唇裂、多指畸形、脚趾畸形和神经管畸形。此外，怀孕期间使用丙戊酸盐也会影响胎儿智力。因此，在妊娠期间应尽量避免丙戊酸钠，但如果必须使用丙戊酸钠，则应尽量减少剂量，尽量避免多药联用。卡马西平主要用于部分发作和全身性强直阵挛性发作的治疗，其导致畸形的作用仍有争议。有些学者认为使用卡马西平会增加腭裂、尿道下裂、神经管畸形和心血管缺陷的风险。然而，有些学者发现卡马西平并不会增加严重胎儿畸形的发生率。因此，学者们收集了所有与卡马西平致畸效应相关的数据。研究结果显示，胎儿严重畸形的发生率为 ，低于其他抗癫痫药物。苯巴比妥使胎儿畸形率增加了 。它的主要畸形有心血管畸形、唇腭裂和泌尿生殖系统畸形。此外，宫内暴露于苯巴比妥也可能导致胎儿智力发育迟缓拉莫三嗪主要用于治疗儿童和  岁以上成人的部分癫痫，以及普通强直阵挛发作的单药治疗，也可以用来治疗  综合征。研究表明，拉莫三嗪单独致畸率为 ，而当它的剂量低于  时，致畸率约为 ，致畸效果最小。与拉莫三嗪单药治疗相比，拉莫三嗪与卡马西平联合治疗没有增加致畸作用。因此，拉莫三嗪在药物致畸的方面具有明显优势。然而，拉莫三嗪的缺点是由于各种因素的影响，妊娠期间血液药物浓度变化较大，可能导致拉莫三嗪的药物浓度降低或升高。在怀孕早期停用避孕药可能导致拉莫三嗪的血液浓度升高。研究表明，在密切监测拉莫三嗪的血浓度并根据结果调整剂量后，妊娠期癫痫的恶化率与其他抗癫痫药物相比无显著差异。因此，妊娠期间必须密切监测拉莫三嗪的血药浓度，避免过低或过高。5 4.2 抗抑郁类药物妊娠期应用的评价 精神药物易发生三种类型的畸形心血管畸形、神经管畸形和唇裂。在怀孕的前  到  周，超声波扫描可以用于早期检测和帮助做进一步的决定。一些医生建议在怀孕早期服用叶酸可能对某些畸形有保护作用。在怀孕后期，尤其是在临产前，服用高剂量抗抑郁药物的患者也可以考虑在严密观察下适当降低剂量，这可能会降低分娩的风险。综上所述，患者在妊娠期间应积极随访并在精神科和妇科诊所接受监测。三环类抗抑郁药物的大规模研究表明，早期产前使用并不会增加胎儿的致畸性和死亡率，但在妊娠  个月时，新生儿会出现癫痫、尿潴留和功能性肠梗阻。流行病学数据显示帕罗西汀胎儿的心脏畸形发生率在妊娠早期增加了 到  倍。研究发现，怀孕早期服用氟西汀也会增加新生儿心血管畸形的风险，西酞普兰则会增加新生儿脊柱裂的风险。此外，研究表明，在孕期后期服用抗抑郁药物的新生儿中，约有三分之一会出现戒断综合症、呼吸抑制、癫痫发作等症状。怀孕本身就是女性抑郁的高峰期，有抑郁症病史的人在怀孕期间有五分之二的复发率。妊娠期抑郁对孕妇自身造成严重危害，对胎儿的生长发育也非常不利。因此，应该及时有效地进行治疗。对于有轻度和中度抑郁症状的患者，可以采用人际心理治疗，对于重度抑郁或复发性抑郁患者，应及时应用抗抑郁药物治疗。诸如  !帕罗西汀除外、米氮平、文拉法辛和曲唑酮等药物对胎儿相对安全。同时，为了避免不良反应和新生儿脱瘾综合征，建议在分娩前  周内慢慢减少剂量。然而，对于那些没有药物治疗或有强烈自杀倾向的人来说，电休克疗法是有效的和相对安全的。低频反复经颅磁刺激对孕妇抑郁有较好的疗效，对胎儿及孕妇无明显不良反应。4.3 抗生素类药物妊娠期应用的评价抗菌药物对胎儿的影响和对母亲的毒性分为三类：在怀孕期间可以使用，在怀孕期间谨慎使用，在怀孕期间禁止使用。可选用的药物经证实对人体胎儿无不良影响，是最安全的药物，如维生素类。然而，应该注意的是，正常剂量的维生素  是安全的，而高剂量的维生素  会导致畸形。且所有的抗生素都不是安全的药物。6 对母亲或者胎儿基本无害的药物。青霉素这种抗生素的杀菌原理是阻碍细菌细胞壁的合成，哺乳动物没有细胞壁，因此这种抗生素对人体毒性最小，不会引起胎儿畸形。但它的缺点是容易产生抗药性和过敏反应。然而，半合成和复方青霉素制剂在许多方面弥补了这些不足。这种药在整个妊娠期都有效。如注射用青霉素钠、口服阿莫西林等。头孢菌素第三代头孢菌素与青霉素很相似，对母体和胎儿影响不大。第一代头孢菌素具有一定的肾毒性，第二代肾毒性相对较低，第三代对肾脏基本无毒，孕妇可以在孕期一直使用。如头孢他啶钠、头孢哌酮钠等。大环内酯大环内酯是一种抗菌药物，其特点是对常见细菌引起的呼吸道感染有效。对衣原体、支原体和弓形虫也有效。组织分布和细胞内迁移良好，毒性低，过敏反应少。它们是妊娠期间使用的安全抗生素。如阿奇霉素。抗厌氧菌和毛滴虫药物这些药物应避免在怀孕的前三个月，以防止胎儿畸形。例如甲硝唑，替硝唑。怀孕期间谨慎使用的药物仅用于动物实验，在人类研究中没有被证明具有致畸性或杀死胚胎的作用。孕妇在服药时应权衡利弊，只有利大于弊时才使用。氯霉素这类抗生素可通过胎盘在胎儿体内积累，影响胎儿的解毒作用。在妊娠后期，新生儿服药会出现呕吐、厌食、腹胀等症状，最终导致循环衰竭，即“灰婴综合征”。因此，早期和中期妊娠应谨慎使用，晚期妊娠应被禁止。喹诺酮类：药物毒性小，无致畸突变，但可引起幼小动物关节疾病，影响软骨发育。而这种药物对神经心理方面也有影响，因此妊娠期应避免使用。如诺氟沙星、环丙沙星星等。磺胺类药物这些药物会对胎儿造成脑损伤或产后核黄疸，因此在怀孕期间应避免使用。如复方新敏、磺胺嘧啶等。抗菌中草药大青叶有直接刺激子宫平滑肌的作用，所以大量服用会导致早产，孕妇应谨慎。板蓝根和大青叶的类似植物也应谨慎使用。有明确的证据表明，怀孕期间禁用的药物对胎儿有害，除非孕妇绝对有效，否则就应该禁止使用这些药物。氨基糖苷该药物具有耳毒性、肾毒性、胎儿肾脏清除能力差、药物浓度存在个体差异，易导致内耳淋巴液血药浓度升高、药物浓度过高。婴幼儿听力障碍发生率为 "#"。因此，整个过程的药物妊娠避免使用。如链霉素。四环素类药物四环素类药物是引起胎儿畸形的典型药物。妊娠早期使用可导致胎儿肢体发育不良和短肢畸形$妊娠中期可导致牙芽发育不良和先天性白内障。妊娠晚期可导致孕妇肝功能衰竭，因此在妊娠期间应禁用四环素抗生素。四环7