简述天然药物化学在新药研究中的作用建国以来,我国药品生产以仿制为主,但目前我国已实施对化学物质和药品的专利保护,药品生产必须尽快实现从仿制向创新的转轨。自从发现来自天然的化合物具有特殊的生理活性后,许多具有特殊治疗作用的药物得以开发。由于天然药物化学研究所提供的活性物质结构新颖,疗效高,不良反应少,所以它已成为制药工业中新药研究的主要源泉之一。天然活性化合物作为先导物通过适当结构改造成为一代新药。近年来,随着分离分析技术的进步,许多结构复杂及微量成分获得纯品并确定其化学结构,极大地丰富了天然药物的来源。一、天然化合物是治疗癌症等重点疾病药物的重要来源（一）抗肿瘤药物的研究基于以下 3 个方面:① 通过药理筛选寻找具有细胞毒性和抗癌活性的天然化合物;② 近年来随着分子生物学发展所建立起来的作用机制-生物活性筛选法是以酶、受体、DNA 及 RNA 等为直接靶点的抗肿瘤新药筛选方法,具有快速、经济、简便、有效等优点,是目前从天然产物中寻找新型天然药物先进的筛选方法。如:以蛋白激酶 C(PKC),DNA 聚合酶 β,拓扑异构酶,B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞为靶点寻找新结构的研究;③ 作用于细胞周期或细胞凋亡过程的活性成分、肿瘤血管生成抑制剂及对多药耐药肿瘤细胞有效的新化合物的研究。（二）治疗老年痴呆症药。脑内 M1 和 M2 受体进行性降低是脑功能减退的重要原因之一,纠正脑 M 系统异常是治疗老年痴呆症的重点之一。一些中药据临床研究表明,对老年痴呆症患者有一定的疗效,其活性成分对脑 M2 受体有上调作用,并且作用机制与受体拮抗剂不同,是一类新型的M 受体药,以此为出发点研究、阐明其提高 M2 受体密度所需结构特点,从而提出首选的基本结构,为寻找和开发 M 受体调节药,特别是 M2 受体调节药既有重要意义,也有良好前景。(三)抗心、脑血管病药。心脑血管病发病率呈现日趋增高的趋势,近年来人们对心脑血管病致病原因有了进一步的了解。如血管栓塞与血浆中纤维蛋白原升高有关,而具有活血化瘀功能的中药其化学成分可降低血浆纤维蛋白原并使病情得到缓解。可以预见,这类成分可以通过结构改造成为治疗血管栓塞的药物。(四)抗艾滋病药。艾滋病是世界性传播的病毒性传染病,死亡率高,至今仍无有效的药物和治疗方法。世界卫生组织推测,21 世纪艾滋病的高发区将由美洲和非洲地区转移到亚洲地区。抗艾滋病药的研究基于以下 3 个方面:① 一些中药有抗病毒疗效,而一些中药有提高、改善和调节自身免疫而达到稳定的生物功能的特性;② 采用清热解毒、凉血驱湿中药对艾滋患者进行治疗,其症状明显改善;③ 根据艾滋病发病机制,HIV 复制过程需要逆转录酶的理论,研究发现某些中药具有极强的病毒逆转录酶抑制活性,因此致力于中药抗艾滋病毒的治疗药物或活性成分的研究,具有中国特色和广阔前景。二、天然药物化学研究应注意的问题 (一)目前有相当一部分研究工作未进行药理学、毒理学和构效关系研究,有可能使一些苗头化合物不能成为先导化合物,非常可惜。条件有限和经费不足是重要原因。应提倡跨学科、多部门合作。(二)注意传统中药用药经验优势和资源优势相结合。我国有丰富的物种,其中高等植物 30000种以上,还有低等植物、真菌、放线菌,大部分资源有待于研究利用,这些优势也是许多国外学者积极寻求与我们合作的重要原因。目前选用的研究对象大多为我国传统中药,但还应扩大筛选研究范围。我国有丰富的天然生物资源及民间、民族用药,还有一些生物长期处于自生自灭状态而未得以研究利用,其中一些物种还未进行过化学研究,它们也应能成为创制新药的来源。(三)我国利用海洋药物有悠久的历史,目前已有 700 多个中成药组方中有海洋生物。目前我国对海洋生物研究强调开发利用多,重视基础研究工作不够,总体水平较低。这种状况亟待改变。海洋生物中已发现有多肽类、大环聚酯类、萜类、聚醚类等 2000 多种生物活性物质,从中发现了一批重要的抗癌、抗病毒活性物质,显示出海洋药物研究利用具有十分广阔的前景,是创新药物的又一丰富来源。(四)应注意结构新颖的、小分子活性化合物的研究。天然活性化合物由于来源问题和本身存在的副作用问题而很难直接成为药物,需要以其为先导化合物进行修饰乃至全合成。因而小分子化合物在快速成药方面具有明显的优势。(五)应重视筛选研究具有新的、特殊作用机制的先导化合物。不局限于针对某一药理作用寻找新结构的化合物,还应关注遗传学、生理学、细胞学尤其是药理学等相关学科的新发现、新的受体结构的发现以及疾病病因、发病机制等研究中的新进展,寻找有新的作用机制的化合物。如我国目前天然药物研究中涉及较多的抗癌药物研究,其筛选大多以细胞毒性为指标,针对其它特殊作用机制的化合物研究不多。今后应特别注意寻找有防止肿瘤转移、抗多药耐药和免疫抑制作用及作用于其它新靶点的先导化合物。（五）有些研究人员在发现了有苗头的新化合物后,立即发表论文,致使自己的发现因为已经公布而不能申请专利,还有些发现仅申请了中国专利,错过了申请国外专利的时机,无法使发明得到应有的、最大范围的保护,影响了研究成果的转化。这对个人和国家都是重大的损失。因此,科研人员应了解国内外有关专利和知识产权保护方面的知识,注意保护自己多年的研究成果。三、天然药物化学研究发展方向展望（一）天然药物化学研究应以创制新药为目标　知识产权的保护和市场竞争的形势迫使我国必须将创新药物研究放在重要位置。新药研究周期长,风险大,投入高,而我国天然药物资源丰富、经济基础相对比较薄弱,从天然产物中寻找创新药物适合现阶段国情。国内外研究经验表明,来自于天然的先导化合物很有希望成为治疗疑难病症的新药,而且天然 产物药理筛选的命中率比合成化合物高。天然先导化合物的发现为新药的目标化合物提供了结构模式,从天然结构活性成分出发,经结构修饰、类似物的合成及系统的活性研究,总结结构与活性(毒性)的相关性,作为设计新药目标化合物的基础,是国际上研究天然活性成分的主要思路和方法。（二）加强基础研究是创制新药的关键　创制新药,基础研究是关键。如果没有长期深入、扎实和雄厚的基础研究工作积累,就不会有创新药物的发展,新药的来源也很快就会枯竭。我国新药研究与国际先进水平仍有很大差距。多年来创制的新药品种少,有特色的药物更少。其根本原因是基础研究薄弱,不能满足创新药发展的需要。新药研究艰难,短期内难以取得明显成效,因此一部分科研人员不愿从事探索性强、需要长期进行的基础研究,而选择一些短线课题和开发研究项目。很多天然药物化学研究停留在新结构化合物的发现、跟踪性研究或缺乏创新的开发阶段。虽然研究“短、平、快”和“metoo”类新药可解燃眉之需,但从长远考虑,加强基础研究、储备技术和人才、发展具有我国自主知识产权的新药才是根本目标。天然药物化学研究的深入应以定量构效关系和三维构效关系理论为指导,在先导化合物分子结构的优化方面下工夫,即根据疾病的病因、发病机制、细胞生物学特点、受体的结构等寻找活性尤其是有特殊作用机制的先导化合物,利用适当的药理模型研究分子的活性和毒性作用机制,在此基础上进行分子的结构改造,研究分析不同活性的分子其结构和构象的差异,总结其活性所必需的结构及其与某种药理(毒理)作用之间的规律,据此进行结构优化,为设计合成高效低毒的新药奠定基础。在此过程中,不仅要充分应用还要不断地总结和发展构效关系的理论。（三）应用多学科的理论和技术,促进天然药物化学研究的深入　新药研究是多学科合作的系统工程。而天然药物化学与药物分析、药物化学、生药学、分子生物学、生物工程、微生物学、药理学、毒理学均有密切的关系,其发展必须充分利用相关学科的理论、方法与技术进行综合研究。在成分分离方面,各种现代新技术的应用,不仅使非极性的、小分子的化合物分离速度和分离质量有了大幅度提高,而且使那些长期以来分离纯化难度较大苷类等的水溶性化合物也得到较好的分离。结构鉴定方面,UV,IR,MS,NMR(包括近年发展起来的质谱、核磁共振各种新技术),X-射线晶体衍射及 SDS-PAGE 技术等的应用,为结构和纯度鉴定提供了有力的技术手段。利用细胞和组织培养技术将植物的分生组织进行离体培养和植物的无性繁殖,从生物反应器中培养植物生产某类化合物;利用代谢产物的发酵和转化器官的扩增研究生产活性成分;利用基因工程研究找出形成植物活性成分的“关键酶”,再选择合适的载体、受体的适当部位和适当发育时期予以表达以提高某类成分含量;利用转基因生物(如转基因大肠杆菌、酵母菌等)作为反应器以生产外源基因编码的产物;利用生物转化技术对一些天然先导化合物的结构进行修饰 ,得到不依赖自然资源的目标或前体化合物。天然活性产物构效关系的研究需要药理学和毒理学的配合,以了解化合 物的活性、毒性及作用机制,为活性分子的设计提供依据。在活性分子的设计方面,利用分子图形学及各种软件包、图形工作站系统等寻找分子活性部位、优化结构、优势构象、活性强弱不同的化合物间立体结构的同一性与差异及活性结构的拓扑特性、药效基团和活性规律;利用计算机辅助设计高活性分子,研究分子的三维结构和活性的关系,并提出相应的活性分子的结构模型,使得结构改造、化合物的合成更具有方向性。参考文献：[1] 鹏群,郭葆玉,等.纳米技术在药物研究领域中的应用[J].解放军药学学报,2015(1).[2] 渝 鸿 , 许 映 霞 , 万 昌 秀 , 乐 以 伦 . 纳 米 材 料 在 生 物 医 学 中 的 应 用 [J]. 化 工 新 型 材料,2014,30(2).[3] 张颖,陈世玲,盖国胜,张兰英,等.中草药与难溶药物超细粉碎技术的应用[J].世界科学技术.2015,3(2):9~12.