西南大学网络与继续教育学院课程考试试题卷类别： 网教 专业： 药学 课程名称【编号】： 药物毒理学 【1176】 A 卷大作业 满分：100 分 一、论述题（第 1 小题为必作题，第 2～7 小题选作 3 题）1、试述新药临床前安全性评价的内容。（40 分）2、试述新药安全性评价的局限性。（20 分）3、试述新药急性毒性试验的目的和意义。（20 分）4、如何正确理解药物和毒物的辩证关系?（20 分）5、从药物毒理学角度论述药物对血红蛋白的影响。（20 分）6、试述微生物回复突变试验在药物毒理学研究中的应用。（20 分）7、试述常见具有肾脏毒性的药物。（20 分）第 1 题答：新药临床前安全性评价的内容分为两大类，—是一般毒性试验，二是特殊毒性试验。所谓特殊毒性试验，是指以观察和测定新药能否会引起某种或某些特定的毒性反应为目的而设计的毒性试验，即此类毒件试验观测的毒性指标是明确的。广义的特殊毒性试验包含的面比较广。如遗传毒性试验、生殖毒性试验、依赖性毒性试验、过敏性试验、局部刺激性试验、免疫毒性试验、光敏试验 、眼毒试验、耳毒试验及致癌试验等，而狭义的特殊毒性主要是指遗传毒性、生殖毒性和致癌性，即—般常说的“三致”试验。所谓一般毒性试验，是指那些不以观察和测定某种特定的毒性反应为目的而设计的毒性试验，这意味着观测的毒性指标具有广谱性和不确定性的特点、包括生理学、血液学、血液生化及病理形态学等多方面的综合性指标。如用不同种属的动物及不同给药途径进行的急性毒性试验、反复多次给药的长期毒性试验。 一般药理学试验，是观察新药在一定的剂量条件下，除了主要药效学以外的对机体各系统的影响，国外称为安全性药理试验，理所当然的属于安全性研究的内容，我们国家的新药审评办法，对一般药理试验的要求比较简单，仅要求观察药物对神经、心血管及呼吸系统的影响，而且各系统的试验观察指标也很有限。另外，除了一般常用的口服、肌内注射、皮下注射、静脉注射途径外，新开发的结药途径及其剂型，其安全性试验的内容，陈了一般性的要求外，尚应根据其具体特点设计能说明问题的毒性试验。第 4 题答：（1）从药品是一种特殊的商品来看待药物毒理学的意义，涉及药品的特殊性　药品与人类的关系较为密切，使上市新药在临床剂量下无毒或毒性很小，对保证患者的安全有重大意义。（2）从经济学角度考虑药物毒理学研究的意义　如果新产品开发早期的药物毒理学研究不能揭示和预测新化合物的潜在危害，则会对新产品的进一步开发研究带来不良影响甚至是严重的后果。例如：抗病毒化合物阿尿苷（flaluriane , FLAu）观点一：在获得一定的药理及毒理学动物实验资料后，便尽早地过渡到临床，将动物实验与各期临床研究穿插起来进行。这样动物实验和临床研究可以相互支持，彼此印证，给新药研究者提供决策依据。观点二：在待选新药确定之前，广泛地开展化合物的毒理学筛选。它的依据是一个药物的毒性特征，可能来源于该药物中某一特定的部分，通过筛选，可以找到一定的规律，即毒性作用的构效关系的比较，有助于通过化学手段在不改变药物的治疗作用的同时，去除药物的毒性作用。第 6 题答：这是一种利用微生物来观察药物可能引起基因突变的方法。某种可能引起致突变的药物与微生物接触，则可引起细胞内基因的突变，就会导致这种微生物在形态和生理上的相应变化，造成菌落形态、颜色和合成某种氨基酸功能的改变。这种发生了突变的微生物称突变型，原来的微生物称野生型。利用这种差别就可将未发生突变的野生型微生物与突变型微生物区别开来。如果一种药物可使野生型微生物发生突变成为突变型，或者使突变型发生回复突变成为野生型，都有助于确定该种药物是否具有致突变的毒性作用。微生物回复突变试验目前做得最多的是艾姆斯（Ames）试验，该方法是由美国加州大学伯克利分校生化教授 Ames1972 年首创。目前公认 Ames 试验作为筛选可能有致突变作用的化学药物，是一种可靠的方法。我国新药审批方法中亦推荐 Ames 试验为致突变的首选方法。Ames 试验法是利用组氨酸缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌突变株为测试指示菌，观察其在某药物作用下回复突变为野生型的一种测试用方法。组氨酸缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌在缺乏组氨酸的培养基上不能生长，但在加有致突变原的培养基上培养，则可使突变型产生回复突变成为野生型，即恢复合成组氨酸的能力，于是就能在缺乏组氨酸的培养基上生长成为菌落，通过计数菌落出现的数目就可以估算药物诱变性的强弱。检测系统中还包括大鼠的肝微粒体酶（S9）体外代谢活化系统，使药物在体外受到与体内类似的氧化活化作用，故可测试出间接诱变原。- 1 - 第 7 题答：答：一些药物对肾脏的某一部位有特殊亲合力，应用这些药物能发生肾脏损害。容易引起肾脏损害的常用药物有如下几类：抗生素：临床上常用的抗生素大多数都有不同程度的肾毒性，由于抗生素应用广泛，由抗生素引起的急、慢性肾脏损害也就最为常见。根据抗生素对肾毒性的大小，可分为四类： (1)肾毒性大的抗生素：二性霉素 B、新霉素、先锋霉素 II；(2)中度肾毒性抗生素：氨基苷类抗生素、多粘菌素、万古霉素、四环霉素、磺胺类；(3)肾毒性较小的抗生素：青霉素 G、新青霉素 I、新霉素 II、氨苄青霉素、利福平等；(4)不引起或较少引起肾损害的抗生素：红霉素、氯霉素、强力霉素等。(一)氨基糖苷类 是肾毒性较大的一类抗生素。肾毒性与用药时间、剂量有关，一般于用药 5-7 天起病，7-10 天最强。尿低分子蛋白及溶酶体酶排出增加，非少尿型急性肾功能衰竭(ARF)最常见，伴肾性失钾和失镁及由其引起的低钾和低镁血症，个别表现为少尿型 ARF。往往有高龄、脱水、合用其它肾毒性药物、原有肝肾疾病和缺钾等危险因素。在使用本类药物时要注意以下几点：(1)避免长时间用药，如氨基苷类抗生素连续应用不应超过 10 天；(2)避免与肾毒性有协同作用的药物合用，如氨基苷类抗生素不应与先锋霉素(IV、V、VI)合用；(3)避免与强利尿剂合用，防止循环血容量不足，加重抗生素的肾毒性作用；(4)注意监护肾功能，定时检查尿液，早期发现药物性肾损害。(二)解热镇痛药解热镇痛药是指非甾体类抗炎药物，包括阿司匹林、非那西丁、布洛芬、芬必得、保泰松、消炎痛等。此类药物有抗炎、解热和镇痛作用，临床应用广泛，常因患有风湿热、类风湿性关节炎、创伤性骨关节炎、颈椎病、偏头痛、痛经等慢性疾病而长期服用。解热镇痛药易引起慢性间质性肾炎和肾乳头坏死，其发病机理可能为解热镇痛药或其代谢产物从肾脏排出时，引起肾内小血管、肾小管、肾间质的慢性损害所致。解热镇痛药肾损害的发生，常与长期大剂量服用有关。一般认为长期服用解热镇痛剂，非那西丁累积超过 5g、阿司匹林超过 8g、就会发生肾损害。但也存在个体差异。（三）第一代头孢菌素头孢噻吩、头孢唑啉大剂量应用时潜在肾毒性，可出现小管坏死。其机制为近曲小管有机离子转运系统将其分泌进入小管，达到具有毒性的高浓度所致。这类头孢菌素的肾毒性可被近曲小管内与有机阴离子分泌系统竞争的化合物如丙磺舒所减弱，随着小管液内头孢菌素浓度降低，毒性可逐渐消失。(四)中草药一般人认为服用中草药安全、无毒副作用，实则有些中草药因服用超量或在禁忌情况下应用，可对肝、肾及消化道等脏器产生损害。如雷公藤作为一免疫抑制剂，木通作为一利尿剂，益母草作为一活血止血药，常用于治疗多种疾病，但若过量应用可导致急性肾功能衰竭。大黄作为一种泻药，广泛应用于肾功能衰竭患者，但长期服用会引起高钾血症，危及病人。- 2 -