流行病学　　队列研究　　病例对照研究　　第五节　病例对照研究　　基本原理（★重点理解）　　收集已经确诊的患有某特定疾病的一组病人作为病例组，以不患有该病但具有可比性的一组个体作为对照组，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集研究对象既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，发现因素与疾病之间是否存在着统计学上的关联以及关联程度。　　这是一种回顾性的、由结果探索病因的研究方法，是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素的方法，是在某种程度上检验病因假说的一种观察性研究方法。　　　　研究类型（★重点掌握）　　1.病例与对照不匹配 在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定数量的研究对象，一般对照数目应等于或多于病例人数。　　2.病例与对照匹配 或称配比，即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。　　（1）频数匹配 要求对照组匹配的因素或特征所占的比例与病例组接近或一致。　　（2）个体匹配 以病例和对照个体为单位进行匹配。1：1 匹配，为每一个病例配一名对照，还可以进行 1：2、1：3、…、1：R 匹配。　　采用匹配的目的，首先在于提高研究效率，其次在于控制混杂因素的作用。同时也增加了选择对照的难度，且容易匹配过头。　　用途　　1. 检验病因假设 　　2. 疾病预后因素研究 　　3. 治疗效果研究 　　确定研究人群　　1.病例的选择　　新发病例由于刚刚发病，提供的信息较为准确可靠。而现患病例易于掺入疾病迁延及存活的因素在内。死亡病例则主要由家属或他人提供信息，准确性较差。因此，病例对照研究中优选新发病例。　　病例应该是患同一种疾病的病人，且患病部位、病理学类型和诊断标准要有明确的限制，所有病人都应符合严格的诊断标准。并且有暴露于某一危险因素的可能。 　　一般以社区来源的病例为优，代表性较好，但实施难度较大。使用医院来源的病例，可节省费用，容易获得，合作好，信息较完整、准确，但容易发生选择偏倚。　　2.对照的选择　　对照应是产生病例的源人群的一个无偏样本。对照在研究因素上的暴露水平应该能够代表病例源人群的暴露水平。　　实际来源于：①同一个或多个医疗机构中诊断的其他病人；②病例的邻居或同一居委会、住宅区内未患研究疾病的个体；③社会团体人群中未患研究疾病的个体；④社区人口中未患研究疾病的个体 ； ⑤病例的同胞、亲戚、同学或同事等。　　在医疗机构中选择对照时应遵循以下原则：　　①因已知与所研究的暴露因素有关的病种入院的病人不能作为对照。　　②对照应由尽可能多的病种的病人组成，以避免因过多地代表某一类病人，而该病种恰与所研究疾病具有共同的危险因素，从而影响研究结果的真实性。　　确定样本量　　影响样本量的因素： 　　（ 1 ）研究因素在对照组中的暴露率 P 0。　　（ 2 ）预期的该因素对疾病的效应强度，即相对危险度 RR 或暴露的比值比 OR 的大小。 　　（ 3 ）显著性水平 α 。 　　（ 4 ）把握度 1 － β 。 　　资料的整理与分析（★重点理解）　　基本整理模式　　病例对照研究资料整理表暴露特征 病例 对照 合计暴露 a b a＋b＝n1非暴露 c d c＋d＝n0合计 a＋c＝m1b＋d＝m0a＋b＋c＋d　　病例对照研究中表示疾病与暴露之间关联强度的指标为比值比（OR，也作比数比、优势比、交叉乘积比）。　　OR 是指某事物发生的可能性与不发生的可能性之比。 　　病例组的暴露比值为：　　对照组的暴露比值为：　　　　OR 的含义 与相对危险度类似，指暴露者的疾病危险性为非暴露者的多少倍。　　OR ＞ 1 说明疾病的危险度因暴露而增加，暴露与疾病之间为“正”关联； OR ＜ 1 说明疾病的危险度 因暴露而减少，暴露与疾病之间为“负”关联。　　不同类型资料的分析　　1.不匹配（成组）不分层资料　　（1）整理四格表形式　　口服避孕药（OC）与心肌梗死（MI）关系暴露特征 病例 对照 合计服 OC 39 24 63未服 OC 114 154 268合计 153 178 331　　（2）卡方检验：检验病例组与对照组两组的暴露率有无统计学显著性的差异。　　　　已知 χ20.01（1）＝6.63，本例 χ2＝7.70＞6.63，则 P＜0.01。结论为拒绝无效假设，即两组暴露率的差异有统计学意义。　　（3）计算关联强度 OR　　　　（4）计算 OR 的可信区间　　可信区间（1.25，3.75）中不包括 1.0，即可认为该 OR 值在 0.05（95%CI）或 0.01（99%CI）水平上有统计学意义。 　　2.1：1 配对资料　　（1）整理四格表形式　　外源性雌激素与子宫内膜癌关系对照病例对子数暴露 非暴露暴露 27 3 30非暴露 29 4 33合计 56 7 63　　（2）卡方检验：用 McNemar 公式计算　　　　（3）计算 OR 本例计算得 OR＝29/3＝9.67　　　　（4）计算 OR 的 95%可信区间 下限为 3.67，上限为 25.44，提示外源性雌激素是子宫内膜癌危险因素。　　常见偏倚及其控制　　选择偏倚　　在病例对照研究中，因选入的研究对象与未选入的研究对象在某些特征上存在差异而引起的系统误差称为选择偏倚。　　1. 入院率偏倚， 也称 Berkson 偏倚 。当利用医院病人作为病例和对照时，由于对照是医院的某一部分病人，而不是全体目标人群的一个随机样本；又由于病例只是该医院或某些医院的特定病例，因为病人对医院及医院对病人双方都有选择性，所以作为病例组的病例也不是全体病人的随机样本，因而难免产生偏倚，特别是因为各种疾病的入院率不同导致病例组与对照组某些特征上的系统差异。设计阶段宜尽量随机选择研究对象或在多个医院选择对象可减少入院率偏倚。　　2.现患病例 - 新发病例偏倚 ，又称奈曼偏倚。如果调查对象选自现患病例，即存活病例，所得到的信息中，很多信息可能只与存活有关，而未必与该病的发病有关，从而高估了某些暴露因素的病因作用。另一种情况是，某病的幸存者改变了生活习惯，从而降低了某个危险因素的水平，或当他们被调查时夸大或缩小了病前生活习惯上的某些特征，导致某一因素与疾病的关联误差。调查时明确规定纳入标准为新发病例，可减少偏倚程度。　　3.检出症候偏倚，也称暴露偏倚。病人常因某些与致病无关的症状就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高地估计了暴露程度而产生的系统误差。　　（复方雌激素和子宫内膜癌关系）如果在收集的病例中同时包括早、中、晚期病人，则检出病例中此类暴露的比例会趋于正常，偏倚因此可得到纠正。　　信息偏倚　　信息偏倚，又称观察偏倚或测量偏倚，是在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差。　　1.回忆偏倚，病例对照研究主要是调查研究对象既往的暴露情况，由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系统误差。　　病例组和对照组的回忆误差可能不一样，病例组的记忆可能较为准确，但也可能容易提供一些自认为与疾病有关的暴露但实际不真实的情况。充分利用客观的记录资料，以及选择不易为人们所忘记的重要指标做调查，并重视问卷的提问方式和调查技巧，有助于减少回忆偏倚。　　2.调查偏倚 调查偏倚可能来自于调查对象及调查者双方。病例与对照的调查环境与条件不同，或者调查技术、调查质量不高或差错，以及仪器设备的问题等均可产生调查偏倚。　　尽量采用客观指征，选择合适的人选参加调查，认真做好调查技术培训，采取复查等方法做好质 量控制，检查条件尽量一致，尽量在同一时间内由同一调查员调查病例和对照，使用的检查仪器应精良，使用前应校准，严格掌握试剂的要求等均可望减少此类偏倚。　　混杂偏倚　　当我们研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某个既与疾病有关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系。这种现象叫混杂，该外来因素叫混杂因素，造成的偏倚叫混杂偏倚。　　在设计时利用限制的方法和配比的方法，资料分析阶段采用分层分析或多因素分析模型处理，可适当控制混杂偏倚。　　【例题】以下哪一项不是病例对照研究的优点　　A.适用于研究罕见病　　B.可在一次调查中调查多个危险因素　　C.不需大样本　　D.可计算疾病的发病率　　E.不仅适用于病因探讨，还可用于多方面『正确答案』D『答案解析』病例对照研究是无法计算发病率的。　　【例题】夫妻不和的男外科大夫事故发生率较高，如果用病例对照研究来验证此假设，合适的对照为　　A.未出事故的外科大夫之妻　　B.夫妻和睦的不是外科大夫的男性　　C.夫妻和睦的男外科大夫　　D.不是外科大夫的男性　　E.未出事故的男外科大夫『正确答案』E『答案解析』该题的病例组是事故发生组，暴露是夫妻不和，研究对象是男外科大夫，因此，对照组就应该是未出事故的男外科大夫。　　【例题】在一项病例对照研究中，计算出某研究因素的 OR 值 95%可信区间为0.35～0.75，请问该因素可能为　　A.混杂因素　　B.危险因素　　C.保护因素　　D.无关因素　　E.以上都不是『正确答案』C『答案解析』OR 值的 95%可信区间 0.35～0.75，＜1.0，所以，该因素是保护因素。　　【例题】一项 1：1 配比病例对照研究，共调查 240 对，病例和对照均有某种暴露史 60 对，均无某种暴露史 75 对，病例有某种暴露史、对照无某种暴露史 70 对，对照有某种暴露史、病例无某种暴露史 35 对。其 OR 值为　　A.1.8　　B.1.3　　C.0.5 　　D.0.9　　E.2.0『正确答案』E『答案解析』配对病例对照研究的 OR＝c/b，该题中，c＝70，b＝35，代入公式，可得 OR 值是 2.0。　　【例题】病例对照研究的资料分析中（分析整理表如下），要比较的是　　A.a/a＋b 与 c/c＋d 　　B.a/a＋c 与 d/b＋d 　　C.a/a＋c 与 b/b＋d　　D.b/a＋b 与 d/c＋d　　E.a/a＋d 与 c/c＋d『正确答案』C暴露特征 病例 对照 合计暴露 a b a＋b非暴露 c d c＋d合计 a＋c b＋d a＋b＋c＋d『答案解析』病例对照研究要比较的是 a/a＋c 与 b/b＋d。　　【例题】根据某医院 20 年来肺癌住院病人 500 例分析，吸烟者占 80%，不吸烟者仅为 20%，说明吸烟者易患肿瘤　　A.正确　　B.不正确，因为没有进行统计学显著性检验　　C.不正确，因为只是一个医院的资料，代表性不够　　D.不正确，只是病例组吸烟率，无对照组的吸烟率　　E.吸烟者肺癌发生率为不吸烟者的 4 倍『正确答案』D『答案解析』该题只给了病例组的信息，没有对照组，这是此题最根本的问题，所以，最佳答案是 D。